右美托咪定對睡眠障礙老年肝腫瘤切除術患者術后譫妄的影響

李曉曦 李亞琦 繆長虹 盧錫華 李長生

中圖分類號 R614;R735.7 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）14-1758-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.14.16

摘 要 目的：探討右美托咪定對睡眠障礙（SD）老年肝腫瘤切除術患者術后譫妄（POD）的影響。方法：選擇2020年1月1日-2020年10月31日于鄭州大學附屬腫瘤醫院擇期行肝腫瘤切除術且術前匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分≥7分的患者80例，采用隨機數字表法將其分為SD組和Dex組，每組40例;同期選擇術前PSQI評分<7分的患者40例，作為C組。麻醉誘導前30 min，Dex組患者靜脈泵注鹽酸右美托咪定注射液0.4 μg/kg;3組患者均以依托咪酯乳狀注射液+枸櫞酸舒芬太尼注射液+羅庫溴銨注射液行麻醉誘導，以丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液+注射用鹽酸瑞芬太尼行維持麻醉。記錄3組患者術中藥物使用情況，手術時間、術后恢復室（PACU）停留時間和術后住院時間，評價其術前2 h和術后1、3、5、7 d時的認知功能，觀察其POD的發生情況，檢測其術前2 h以及術后2 h和1、3、5 d的血漿白細胞介素6（IL-6）、中樞神經特異性蛋白S100β水平，并記錄不良反應發生情況。結果：3組患者術中用藥情況、手術時間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。SD組、Dex組患者PACU停留時間、POD總發生率、POD持續時間均顯著高于或長于C組，而Dex組顯著低于或短于SD組（P<0.05）;SD組患者術后住院時間均顯著長于C組和Dex組（P<0.05），而Dex組與C組比較差異無統計學意義（P>0.05）。術前，3組患者的簡易智力狀態檢查量表（MMSE）評分，血漿中IL-6、S100β水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。C組患者術后1、3 d時、SD組和Dex組患者術后1、3、5、7 d時的MMSE評分均顯著低于同組術前，SD組和Dex組患者術后1、3、5、7 d的MMSE評分均顯著低于同期C組，而Dex組顯著高于同期SD組（P<0.05）;不同時間點的血漿中IL-6、S100β水平均顯著高于同組術前，SD組和Dex組患者均顯著高于同期C組，而Dex組顯著低于同期SD組（P<0.05）。3組患者的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：SD可能促進老年肝腫瘤切除術患者POD的發生，右美托咪定可以降低術前存在SD老年患者的POD發生率，可能與其可抑制IL-6、S100β的表達、減輕腦組織損傷有關，且安全性較好。

關鍵詞 睡眠障礙;老年患者;肝腫瘤切除術;術后譫妄;認知功能障礙;右美托咪定

Effects of Dexmedetomidine on Postoperative Delirium in Liver Tumor Resection Elderly Patients with Sleep Disorders

LI Xiaoxi1，LI Yaqi1，MIAO Changhong2，LU Xihua1，LI Changsheng1（1. Dept. of Anesthesiology and Perioperative Medicine， the Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450008， China; 2. Dept. of Anesthesiology， the Affiliated Zhongshan Hospital of Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To investigate the effects of dexmedetomidine on postoperative delirium （POD） in liver tumor resection elderly patients with sleep disorder （SD）. METHODS： Totally 80 patients undergoing liver tumor resection with preoperative Pittsburgh sleep quality index （PSQI） score ≥7 were selected from the Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University from Jan. 1st， 2020 to Oct. 31st， 2020. They were randomly divided into group SD and group Dex according random number table， with 40 cases in each group. At the same time， 40 patients with preoperative PSQI score <7 were selected as group C. Thirty min before anesthesia induction， Dexmedetomidine hydrochloride injection 0.4 μg/kg was injected intravenously in group Dex. Etomidate emulsion injection， Sufentanil citrate injection and Rocuronium bromide injection were used for anesthesia induction in 3 groups， and Ropofol medium/long chain fat emulsion injection + Remifentanil hydrochloride for injection was used to maintain anesthesia. The drug use， operation time， PACU stay time and postoperative hospital stay were recorded in 3 groups. The cognitive function was evaluated 2 h before operation and 1，3，5，7 days after operation. The occurrence of POD was observed. The plasma levels of IL-6 and S100β were measured 2 h before operation， 2 h after operation， 1， 3， 5 days after operation. The occurrence of ADR was recorded. RESULTS： There was no statistical significance in intraoperative drug use and operation time among 3 groups （P>0.05）. The PACU stay time， the incidence of POD and the duration of POD in group SD and group Dex were significantly higher or longer than group C， while the Dex group was significantly lower or shorter than group SD （P<0.05）. The postoperative hospitalization stay of group SD was significantly longer than? group C and group Dex （P<0.05）， and there was no statistical significance between group Dex and group C （P>0.05）. Before operation， there was no statistical significance in MMSE scores or plasma levels of IL-6 and S100β among 3 groups （P>0.05）. MMSE scores of group C 1， 3 days after operation， those of group SD and group Dex 1， 3， 5 and 7 days after operation were significantly lower than those before operation. MMSE scores of group SD and group Dex 1， 3， 5 and 7 days after operation were significantly lower than group C at corresponding period; the group Dex was significantly higher than the group SD at corresponding period （P<0.05）. The plasma levels of IL-6 and S100β at different time points were significantly higher than before operation， and the group SD and group Dex were significantly higher than the group C， and the group Dex was significantly lower than group SD at corresponding period （P<0.05）. There was no statistical significance in the total incidence of ADR among 3 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： SD can promote the occurrence of POD in liver tumor resection elderly patients. Dexmetomidine can reduce the incidence of POD in elderly patients with preoperative SD， the mechanism of which may be associated with the inhibition of IL-6 and S100β expression and the alleviation of brain injury with good safety.

KEYWORDS? ?Sleep disorders; Elderly patients; Liver tumor resection; Postoperative delirium; Neurocognitive disorders; Dexmedetomidine

術后譫妄（postoperative delirium，POD）是一種急性暫時性腦功能異常，常常發生在術后數小時至數天內，以注意力不集中、意識水平改變和認知功能障礙為主要特征，病情往往在短時間內呈波動性變化，但多數癥狀可在1周內消失[1-2]。有研究指出，POD與持續性的腦功能損害密切相關，表現為認知功能下降、阿爾茨海默病發生風險增加，可影響患者術后轉歸，嚴重者甚至危及生命[3]。POD的病因尚未明確，有研究認為手術創傷、麻醉藥物、術后疼痛、教育水平、年齡等因素與POD的發生密切相關，其中高齡是POD的獨立危險因素[4]。因此，老年患者POD的防治已成為臨床亟待解決的重要問題。

高質量睡眠對學習和記憶功能的維持至關重要[5]。長期反復的睡眠障礙（sleep disorders，SD）可影響老年人原發病的治療和康復，也可加重或誘發心腦血管疾病（如高血壓、腦梗等）并引起大腦功能障礙，是威脅老年人身心健康的重要因素[6]。有研究發現，老年肝腫瘤患者常因腫瘤致疼痛、代謝紊亂等各種因素而導致SD的發生[7-8]。有研究發現，α2腎上腺素受體激動藥可以改善患者術后認知功能[9]。右美托咪定是高選擇性的α2腎上腺素受體激動藥，具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮、抗炎、抗應激、保護臟器、減少術中麻醉藥品使用量等作用，目前已被廣泛應用于重癥監護室、麻醉科等科室的患者[10]。老年患者在圍術期給予右美托咪定可改善術后認知功能，且減少POD的發生[11]。基于此，本研究探討了右美托咪定對老年SD患者肝腫瘤切除術后POD的影響，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準包括：（1）年齡≥65歲，性別不限;（2）美國麻醉醫師協會（ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級;（3）肝腫瘤總直徑≤5 cm。

排除標準包括：（1）嚴重高血壓、神經精神系統疾病及心、肺、肝、腎功能明顯異常者;（2）懷疑或確有酒精、藥物濫用史者;（3）有腦梗、腦出血病史者;（4）有阿爾茨海默病、帕金森病、譫妄病史者;（5）有嚴重的感覺器官缺陷（如視力、聽力障礙）或由其他原因導致的無法與訪視者正常交流而影響治療效果評價者;（6）服用鎮靜藥、抗抑郁藥者;（7）術前簡易智力狀態檢查量表（MMSE）評分≤17分以及不同意入選或中途自愿撤回知情同意書者。

1.2 研究對象

根據上述標準選擇2020年1月1日-2020年10月31日于鄭州大學附屬腫瘤醫院擇期行肝腫瘤切除術且術前匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分≥7分的患者80例，采用隨機數字表法將其分為SD組和Dex組，每組40例;同期選擇40例術前PSQI評分<7分的患者，作為C組。3組患者的性別、年齡、體質量指數（BMI）、ASA分級、受教育年限、MMSE評分等基本資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準（審批號162102310335），所有患者或其家屬均簽署了知情同意書。

1.3 治療方法

所有患者術前均常規禁食8 h、禁飲4 h;入室后，常規檢測心電圖、心率、血壓、脈搏氧飽和度，開放外周靜脈通路，采用局麻于超聲引導下行右頸內靜脈穿刺置管術（雙腔管）及左橈動脈穿刺置管術，術中監測中心靜脈壓、動脈壓和腦電雙頻指數。

麻醉誘導前30 min，Dex組患者靜脈泵注鹽酸右美托咪定注射液[江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20090248，規格2 mL ∶ 200 μg（按右美托咪定計）]0.4 μg/kg。

麻醉誘導：3組患者均靜脈注射依托咪酯乳狀注射液（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H20020511，規格10 mL ∶ 20 mg）0.15 mg/kg+枸櫞酸舒芬太尼注射液[宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20054171，規格1 mL ∶ 50 μg（按C22H30N2O2S計）] 0.6 μg/kg+羅庫溴銨注射液[浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20093186，規格5 mL ∶ 50 mg]0.5 mg/kg。行氣管插管后，連接麻醉機行機械通氣，氧濃度分數60%～80%，潮氣量8～10 mL/kg，吸呼比1 ∶ 2，呼吸頻率每分鐘10～20次，維持呼氣末二氧化碳分壓35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。

麻醉維持：3組患者均靜脈泵注丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液（德國Fresenius Kabi Deutschland GmbH公司，國藥準字J20160041，規格50 mL ∶ 0.5 g）4～8 mg/（kg· h）+注射用鹽酸瑞芬太尼[宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20030197，規格1 mg（按C20H28N2O5計）]0.5～1.5 μg/（kg·h）;間斷靜脈追加注射用苯磺順阿曲庫銨[江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20060869，規格10 mg（按C53H72N2O12計）]0.03 mg/kg，維持術中血壓波動幅度在基線值的±20%以內，由麻醉科醫師根據血流動力學指標和臨床經驗酌情使用血管活性藥物（如甲氧明、阿托品、烏拉地爾、麻黃堿等）。手術結束后立即停止使用麻醉藥物并送往術后恢復室（PACU）觀察，不使用任何肌松拮抗藥（如布瑞亭、新斯的明）和苯二氮[ ]類受體拮抗藥（如氟馬西尼），待患者呼吸、肌力恢復后拔除氣管導管，蘇醒評分大于4分后送回病房。術后使用自控鎮痛：枸櫞酸舒芬太尼注射液0.03 μg/（kg·h），單次按壓劑量0.03 μg/kg，間隔時間≥10 min。

1.4 觀察指標

1.4.1 術中用藥情況 記錄3組患者術中依托咪酯、丙泊酚、舒芬太尼、瑞芬太尼、甲氧明、阿托品、烏拉地爾、麻黃堿等藥物的使用情況。

1.4.2 手術時間、PACU停留時間、術后住院時間 記錄3組患者的手術時間、PACU停留時間和術后住院時間。

1.4.3 術后認知功能 分別于術前1 d和術后1、3、5、7 d（6：00～8：00）采用MMSE量表評估患者的術后認知功能。MMSE量表包括定向力、注意力、記憶力、計算能力、語言表達能力和視覺空間意識力等6個方面，每個方面按0～5分評分，評分范圍為0～30分，得分越高表明患者認知功能越好[12]。

1.4.4 術后POD發生情況 分別于術后1、3、5、7 d（6：00～8：00）采用意識模糊評定量表（CAM）評估患者術后POD的發生情況，記錄其總發生率和持續時間。 CAM量表包括如下4個方面：①急性發作和波動的病程，②注意力不集中，③思維不連貫，④意識改變;由2名經專業精神科醫師培訓的醫務工作者對患者進行評估，當①和②同時滿足、③和④滿足其中1項即可診斷為POD[13]。

1.4.5 血漿白細胞介素6（IL-6）、中樞神經特異性蛋白S100β水平 分別于術前2 h以及術后2 h和1、3、5 d采集患者中心靜脈血3 mL，分離血漿后置于-80 ℃ 冰箱內保存。采用酶聯免疫吸附測定法（ELISA）以伯樂680型酶標儀（上海拜格生物科技發展有限公司）測定血漿中IL-6、S100β水平（相應試劑盒由美國R&D Systems公司提供）。

1.4.6 不良反應 記錄3組患者的不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 26.0軟件對數據進行統計分析。正態分布的計量資料以x±s表示，組間比較采用單因素方差分析，不同時間點比較采用重復測量方差分析;偏態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗;計數資料以例數或率表示，采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 3組患者的術中用藥情況比較

3組患者的術中用藥情況比較，差異均無統計學意義（P>0.05），詳見表2。

2.2 3組患者的手術時間、PACU停留時間、術后住院時間比較

3組患者的手術時間比較，差異無統計學意義（P>0.05）。SD組、Dex組患者的PACU停留時間均顯著長于C組，但Dex組顯著短于SD組（P<0.05）;SD組患者的術后住院時間顯著長于C組和Dex組（P<0.05），而Dex組與C組比較差異無統計學意義（P>0.05），詳見表3。

2.3 3組患者不同時間點的術后認知功能比較

術前1 d時，3組患者的MMSE評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。C組患者術后1、3 d時，SD組和Dex組患者術后1、3、5、7 d時的MMSE評分均顯著低于同組術前，SD組和Dex組患者術后1、3、5、7 d時的MMSE評分均顯著低于同期C組，而Dex組顯著高于同期SD組（P<0.05），詳見表4。

2.4 3組患者POD發生情況比較

SD組和Dex組患者的POD總發生率、POD持續時間均顯著高于或長于C組，但Dex組顯著低于或短于SD組（P<0.05），詳見表5。

2.5 3組患者不同時間點的血漿IL-6、S100β水平比較

術前，3組患者的血漿IL-6、S100β水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。3組患者術后不同時間點的血漿IL-6、S100β水平均顯著高于同組術前，SD組和Dex組患者均顯著高于同期C組，而Dex組顯著低于同期SD組（P<0.05），詳見表6。

2.6 不良反應發生情況

3組患者的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），詳見表7。

3 討論

肝腫瘤患者因肝功能下降、代謝失常等原因易發生SD，而肝腫瘤切除術后患者易感POD[7]。以往的研究多集中于肝腫瘤患者圍術期肝性腦病對術后認知障礙的影響，而對術前已存在SD的肝腫瘤患者POD影響的研究較少。本研究中，3組患者的術中用藥情況、手術時間比較，差異均無統計學意義。提示術中用藥并不影響患者術后認知功能的恢復，而加用小劑量的右美托咪定對患者的手術情況影響不大。SD組、Dex組患者的PACU停留時間均顯著長于C組，但Dex組顯著短于SD組;SD組患者的術后住院時間均顯著長于C組和Dex組，而Dex組與C組相當，表明術前存在SD可影響患者術后蘇醒時間、恢復質量，而加用右美托咪定后有所改善。

有研究發現，MMSE評分與POD的發生相關，老年患者常患有認知功能障礙與POD[14]。本研究結果顯示，C組患者術后1、3 d時，SD組和Dex組患者術后1、3、5、7 d時的MMSE評分均顯著低于同組術前，SD組和Dex組患者術后1、3、5、7 d時的MMSE評分均顯著低于同期C組，而Dex組顯著高于同期SD組，表明SD可影響患者的術后認知功能，而右美托咪定可能從一定程度上改善SD導致的術后認知功能障礙。

POD是術后早期最常見的認知障礙類型，嚴重影響患者術后恢復質量和轉歸[1]。正常睡眠的基本規律是非快速眼動相睡眠（NREM）和快速眼動相睡眠（REM）的周期性交替，即先進入NREM，由淺入深，60～90 min后，轉成REM，REM維持10～15 min后，又轉成NREM[15]。大腦對學習和記憶的加工大部分集中在REM，因此正常的睡眠節律維持對學習、認知和腦功能維持至關重要[5，15]，而持續SD會明顯損害學習效果與記憶功能，甚至引起認知功能障礙[16]。有研究表明，SD與阿爾茨海默病、帕金森病、腦梗等腦部疾病的發生發展密切相關[17]。老年人易發生SD，隨著年齡的增長，其睡眠質量呈下降趨勢，睡眠時間逐漸縮短且分散[18]。睡眠環境改變、心理壓力和疾病等因素均可加重老年患者術前的睡眠碎片化，導致其睡眠節律異常[15]。而SD是引發POD的危險因素，肝腫瘤患者的肝功能下降易引起睡眠習慣改變，使得術后發生POD概率升高[19]。右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素受體激動藥，具有鎮靜、催眠、抗焦慮等作用，現被廣泛應用于臨床麻醉。Su等[20]研究發現，預防性使用小劑量的右美托咪定可以顯著降低老年非心臟手術患者術后7 d的POD發生率。此外，圍術期使用右美托咪定也可以降低行開胸食管切除術老年患者的POD發生率[21]。但是右美托咪定是否能夠影響SD老年患者POD的發生，目前尚無相關報道。本研究結果顯示，SD組和Dex組患者的POD總發生率、POD持續時間均顯著高于或長于C組，但Dex組顯著低于或短于SD組，提示SD能明顯升高老年患者POD的發生率，延長POD持續時間，而使用右美托咪定可改善POD的發生。

有證據表明，包括神經炎癥反應在內的全身炎癥反應激活所導致的腦損傷是引發急性認知障礙的重要原因之一[22]。圍術期的麻醉與手術均可激活免疫系統，促進炎癥介質的產生和釋放，誘導全身炎癥反應的發生;且麻醉與手術可以導致血腦屏障的完整性受損，而炎癥介質和外周免疫反應細胞可以激活小膠質細胞和星形膠質細胞，從而引發中樞神經系統的炎癥反應，造成腦損傷，最終導致認知障礙[23]。IL-6 是一種與中樞神經系統炎癥有關的細胞因子，既往研究發現，全身炎癥參與了POD的發生和發展，IL-6水平與POD的嚴重程度和持續時間有關[24]。因此，IL-6被認為是POD的獨立生物學指標。有研究發現，睡眠節律失調可影響皮質醇和炎癥介質水平，SD可增強術后的神經炎癥，加重神經元和腦組織損傷，導致術后認知障礙的發生[25]。S100β主要存在于神經膠質細胞和施萬細胞，在中樞神經系統中的主要作用是影響神經膠質細胞的生長、增殖和分化，并對鈣離子的穩態具有維持作用，與學習、記憶功能也密切相關[26]。中樞神經和大腦受損后血液和腦脊液中的S100β水平均明顯升高，因此S100β可作為神經和腦損傷的診斷指標，且其水平與腦損傷的程度成正比[27]。Li等[28]發現，右美托咪定可逆轉脂多糖腹腔注射誘導的神經炎癥性認知障礙模型小鼠的認知功能下降和炎癥反應;Mei等[29]研究表明，右美托咪定可減輕敗血癥模型小鼠的全身炎癥、神經炎癥、血腦屏障損傷和認知功能障礙。本研究結果顯示，3組患者術后不同時間點的血漿IL-6、S100β水平均顯著高于同組術前，SD組和Dex組患者均顯著高于同期C組，而Dex組顯著低于同期SD組，表明SD可能會加重神經炎癥和神經元、腦組織損傷，進而引發POD;而右美托咪定可通過減輕神經炎癥來改善患者術后認知障礙，其減輕SD致老年患者POD發生的機制可能與其可抑制S100β水平相關，與上述研究結果一致[29]。安全性方面，3組患者的不良反應總發生率比較，差異均無統計學意義，提示右美托咪定的安全性較好。

綜上所述，SD可能促進老年患者肝腫瘤切除術后POD的發生，右美托咪定可以降低術前存在SD老年患者的POD發生率，可能與其可抑制IL-6、S100β表達、減輕腦組織損傷有關，且安全性較好。由于本研究納入的樣本量較小，且未對老年患者術后認知功能進行長期隨訪，故此結論仍需擴大樣本、延長隨訪時間進一步證實。

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（收稿日期：2021-02-28 修回日期：2021-06-08）

（編輯：陳 宏）