靜脈用藥集中調配中心難溶性藥物調配策略及實驗方法研究進展

王登 閆抗抗 葉丹 王新 楊海凌 王媛 曹青

中圖分類號 R942 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）14-1789-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.14.22

摘 要 目的：為建立靜脈用藥集中調配中心（PIVAS）難溶性藥物調配規范提供參考。方法：檢索相關文獻，對PIVAS難溶性藥物的調配策略及實驗方法（微粒、殘留量檢測方法和調配策略優化方法）的研究進展進行綜述。結果與結論：目前，業內尚無針對難溶性藥物靜脈用藥集中調配的統一標準，各醫療機構均以經驗性操作為主。解決難溶性藥物調配的策略主要包括振蕩溶解、增加溶媒量、提高配置溫度、更換溶媒、負壓溶解、配置前預振等方法。主要采用光阻法、顯微計數法、光子相關光譜法等測定不溶性微粒數及其分布;采用殘留液體積測定、成品輸液和藥瓶殘留液濃度測定等方法測定難溶性藥物殘留量。調配策略優化方法多采用正交試驗設計法?，F階段，有必要盡快制定PIVAS難溶性藥物調配的操作規范，以提高臨床用藥的有效性和安全性。

關鍵詞 難溶性藥物;靜脈用藥調配中心;調配策略;實驗方法

靜脈用藥集中調配中心（PIVAS）是指受過專門培訓的藥學技術人員在潔凈的操作環境下，按照標準的操作程序對靜脈藥物進行集中配置，是為臨床提供可直接輸注的成品輸液的功能部門[1]。實行靜脈用藥集中調配，不僅能確保成品輸液質量、促進合理用藥、優化人力資源配置、提升護理工作品質，而且也有助于醫務人員的職業保護，是我國靜脈用藥調配發展的必然趨勢[2]。據不完全統計，目前我國約有2 000余家PIVAS，服務床位約 300萬～400萬張[3]。PIVAS的優勢之一就是嚴格地對藥品調配全過程進行質量控制，以此提高成品輸液的質量，其中微?？刂坪退幤窔堄嗔渴禽^為關鍵的兩個質量控制指標，而這兩個指標都與藥品溶解的難易程度密切相關。在實際調配工作中，難溶性藥物不僅可能增加污染風險和輸液微粒數、延長調配時間，而且還可能導致藥物使用劑量不足，從而影響患者合理安全用藥。目前對于難溶性藥物的調配，各PIVAS仍以各自經驗性實踐為主，缺乏統一的應對策略、規范以及研究方法。所以，在現有藥品生產工藝和質量穩定的前提下，在不影響藥物原有治療方案的基礎上，積極尋求改善難溶性藥物的調配策略和相關實驗研究方法至關重要。故筆者檢索相關文獻，對難溶性藥物的調配策略及實驗方法的研究進展進行綜述，以期為建立PIVAS難溶性藥物調配規范提供參考。

1 PIVAS中常見的難溶性藥物

據統計，全球上市藥品中約40%的藥物的主要成分屬于難溶性成分[4]。Rodriguez-aller等[5]的研究顯示，美國藥典中33%的藥物為難溶性藥物，且處于藥品研發階段的75%的化合物具有難溶性，增加難溶性藥物的溶解度與溶出速度已經成為藥學領域的研究熱點[5]。難溶性藥物在混合調配過程中，常出現難以在短時間內充分溶解、操作復雜、耗時較長或容易產生泡沫等問題。常見的難溶性藥物多為注射用無菌粉末、黏性較大的注射液等，主要品種包括抗菌藥物、化療藥物以及部分配置時容易產生泡沫的藥物等。PIVAS中常見的難溶性藥物見表1。

2 難溶性藥物的調配策略

2.1 振蕩

振蕩可改變液體的流型，增加動力學能量，改變溶出速率;同時，振蕩可降低藥物在溶劑中擴散層的厚度，增大溶出速度[16]。PIVAS常用的振蕩方式包括振蕩器振蕩和手工振搖。振蕩器振蕩可減輕配置勞動強度，節省時間，適合于PIVAS成批藥品的配置。研究發現，相比于手工振搖，振蕩器振蕩在相同室溫下可顯著縮短注射用環磷酰胺的配置時間（285 s vs. 40 s，P<0.01），且省時省力，可提高工作效率[17]。但振蕩器振蕩存在不耐磨材料機械性微粒脫落等風險[18]。陳瑞芳[15]研究發現，相較于手工振搖，注射用血栓通（凍干）、注射用燈盞花素經振蕩器加速溶解后產生的微粒數更多，故建議避免使用振蕩器溶解這兩種藥物。靳會欣等[6]對比了振蕩器振蕩和手工振搖對注射用頭孢硫脒輸液微粒的影響，結果顯示，經手工振搖溶解后的注射用頭孢硫脒在0、2 h兩個時間點2、5、10 μm等3種大小的微粒數都少于振蕩器振蕩溶解。此外，并非所有的藥物都可以通過振蕩來提高配置效率，有時振蕩反而會使某些藥物產生大量的泡沫，從而延長配置時間、影響輸液質量。例如，注射用復方甘草酸苷加入溶媒后振蕩會產生大量的泡沫，造成藥液損失，可能導致患者用藥時劑量不足[9]。

2.2 增加溶媒量

溶媒量越小，藥物濃度越高，越容易形成飽和溶液，影響藥物溶解速率，延長藥物配置時間，進而降低配置的質量與效率。適當增加溶媒量可加速藥物溶解。方靜等[7]通過改變溶媒體積考察了注射用門冬氨酸鳥氨酸溶解時間的變化情況，結果發現，當溶媒量由5 mL增加為10 mL后，其平均溶解時間顯著降低，由（246±35）s降至（42±5）s。

2.3 提高配置溫度

溫度升高會增強大部分藥物的溶解度，提高擴散系數，降低黏度，加快藥物溶解。但溫度升高可能會導致部分熱敏性藥物穩定性變差，藥效降低[19]。所以，在通過提高配置溫度增加藥物溶解度的過程中，應考慮藥物的熱穩定性。韓江敏等[10]研究發現，隨著溫度的升高，注射用環磷酰胺的溶解速度加快、耗時縮短;在40 ℃條件下，注射用環磷酰胺的溶解時間較20 ℃時縮短了3/4，且藥物含量保持穩定;在60 ℃條件下，雖然藥物溶解更快，但其含量明顯下降，僅為20 ℃時含量的85%～90%，因此作者推薦注射用環磷酰胺的加熱溶解溫度以40 ℃為宜。

2.4 更換溶媒

溶媒的種類直接影響藥物的擴散系數，進而影響藥物的溶出速度。不同種類的溶劑分子與藥物分子間的相互作用力不同，若藥物分子間的作用力小于藥物分子與溶劑分子間的作用力，則藥物溶解度較大[20]。所以，合適的溶媒對藥物的溶解至關重要。但是在選擇溶媒的過程中，需要充分考慮藥物間的相互配伍禁忌及患者的病情治療需要，溶媒不能隨意更換，若病情需要更換溶媒，則應在藥品說明書推薦的范圍內選擇，且應與醫師溝通并經其同意，由醫師更改處方后方可實施。中藥注射劑成分較復雜，易受濃度、pH值等因素影響，與溶媒混合后容易發生性狀改變、產生不溶性微粒等。王燕俊等[14]對13種中藥注射劑與不同溶媒配置后的不溶性微粒進行測定，結果發現，丹紅注射液、艾迪注射液、苦碟子注射液、銀杏達莫注射液、川芎嗪注射液與0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、l0%葡萄糖注射液配伍后，溶液中的不溶性微粒相對較少;而熱毒寧注射液、參麥注射液與0.9%氯化鈉注射液配伍所得溶液中的不溶性微粒多于其與葡萄糖注射液配伍所得的溶液，舒血寧注射液與10%葡萄糖注射液配伍所得溶液中的不溶性微粒較多，燈盞細辛注射液與葡萄糖注射液配伍所得溶液中的微粒數多于其與0.9%氯化鈉注射液配伍所得溶液。部分難溶性藥物在研發時為保證藥物配置時的溶解性，在產品中附帶有專屬溶媒，有助于加快藥物溶解，如注射用奧美拉唑、多西他賽注射液、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸等，可使用產品附帶的溶媒迅速溶解。方靜等[7]使用專用溶媒和氯化鈉注射液分別溶解注射用奧美拉唑，結果發現，專用溶媒的平均溶解時間為5 s，顯著低于氯化鈉注射液的溶解時間10 s（P<0.05）。

2.5 負壓法

藥物儲存過程中晶體表面有大量的氣體吸附，當注入溶媒后，回抽空氣成負壓，可使晶體內部的空氣由于壓力差的關系而被釋放出來，使大晶體解吸后成為小晶體，從而使藥物與溶媒接觸的面積增大，藥物的溶解速度加快。王麗芬等[21]采用回抽氣體的方法，考察了壓力改變對環磷酰胺溶解速度的影響，發現在同一配置溫度和溶媒體積條件下，回抽15 mL氣體造成藥瓶內負壓時，環磷酰胺的溶解速度會顯著加快，其平均溶解時間由429.9 s降至312.6 s。

2.6 預振法

無菌粉末類藥物因長期存放會使瓶內的粉末聚集，粉末之間間隙越小、靜電越大，則聚集越緊密。采用預振法在配置前先給予敲打、振蕩或搖動，可使聚集于底部的藥物粉末預先呈分散狀。預振可使藥物粉末分散、表面積增大、溶出面積增加，從而大大提高藥物的溶出速度[7]。

2.7 多種策略組合

在PIVAS的藥物混合調配過程中常將多種調配策略進行組合，以尋求最佳配置方法;同時，多種策略的組合應用也是目前解決難溶性藥物配置問題的重要手段。陳小萍[8]采用不同配置方法考察了注射用哌拉西林鈉的溶解時間，結果顯示，預振負壓法的藥物溶解速度較快，溶解所需時間顯著短于單純負壓法所需時間（5.89 s vs. 7.2 s，P<0.01）。王超等[11]發現，在配置注射用鹽酸表柔比星時，先用0.9%氯化鈉注射液溶解，再經過抽取瓶內負壓、振蕩器充分振蕩后，所得溶液中粒徑≥10 μm的不溶性微粒數顯著減少。

3 實驗方法

目前尚無針對難溶性藥物的靜脈用藥集中調配標準，各醫療機構均以經驗性操作為主，迫切需要建立科學的研究方法和質量評價方法進行配置條件的探索。目前，針對難溶性藥物的調配質量評價主要集中于微粒檢測、藥物殘留量、溶解時間等，而試驗設計多采用隨機對照、正交試驗設計等方法。

3.1 微粒檢測

國內外不溶性微粒檢測技術有顯微計數法、光阻法、光子相關光譜法、電阻法、光散射法等[22]。其中，光阻法和顯微計數法是2020年版《中國藥典》（四部）規定的靜脈用注射劑中不溶性微粒的檢查方法[23]。

3.1.1 光阻法 光阻法是目前開展微粒檢測應用較多的方法，其是利用液體中微粒對入射光的阻擋而產生信號傳導的原理來測定粒子數及其大小，該方法具有靈敏度高、適用范圍廣、操作簡便且快速等優點，但同時存在微氣泡、靜電凝集等假陽性結果的干擾[24]。王超等[11]使用光阻法以微粒檢測儀對注射用鹽酸表柔比星輸液中的不溶性微粒進行了檢測，發現注射用鹽酸表柔比星在溶媒0.9%氯化鈉注射液5 mL、抽成負壓、振蕩器振蕩6 min、復溶溶媒0.9%氯化鈉注射液30 mL的配置條件下，溶解效果最好，不溶性微粒數最少。陳瑞芳[15]也使用光阻法對臨床常見的5種難溶抗菌藥物（注射用青霉素鈉、注射用磷霉素鈉、注射用頭孢唑林鈉、注射用乳糖酸阿奇霉素、注射用去甲萬古霉素）和5種難溶中藥注射劑[注射用血栓通（凍干）、注射用雙黃連（凍干）、注射用燈盞花素、注射用紅花黃色素、注射用丹參多酚酸鹽]的不溶性微粒進行了測定?？梢?，該方法應用較為廣泛。

3.1.2 顯微計數法 顯微計數法是2020年版《中國藥典》（四部）規定的不溶性微粒檢測方法之一，可直觀地獲得微粒數?！吨袊幍洹芬幎?，當光阻法測定結果不符合規定或供試品不適于用光阻法測定時，應采用顯微計數法進行測定，并以顯微計數法的測定結果作為判定依據[23]。倪祥浚等[25]使用CK21型顯微鏡，按照2010年版《中國藥典》（四部）“不溶性微粒檢查法”項下的顯微計數法對痰熱清注射液在5種溶媒中的不溶性微粒進行了檢測，結果發現，除0.9%氯化鈉注射液外，痰熱清注射液與其余4種溶媒（10%葡萄糖、果糖、木糖醇、5%葡萄糖注射液）配伍后，隨放置時間的延長其不溶性微粒均逐漸增多。

3.1.3 光子相關光譜法 光子相關光譜法也稱動態光散射法，是利用單色激光光束照射到分散體系，在某一角度連續測量由顆粒散射的光的原理來測量溶液或懸浮液中微粒粒徑分布的方法。該法具有操作簡便、快捷等優點，可有效測量微粒的平均大小、質量、帶電量和多分散性等重要參數[26]。梁慧慧等[27]采用光子相關光譜法檢測了4個廠家的鹽酸氨溴索注射液中不溶性微粒的數量和分布情況，結果發現，在0.5～50 μm的粒子掃描范圍內，4種氨溴索注射液中不溶性微粒數雖然都符合2010年版《中國藥典》的規定，但小粒徑（0.5～2.5 μm）不溶性微粒數組間比較差異有統計學意義（P<0.05）。

3.2 殘留量測定

張惠霞等[12]對使用微量注射器抽取配置完成后多西他賽注射液瓶底及瓶蓋上的殘留藥液，并記錄殘留液體積;再根據標示量和專用溶劑體積推算濃度，計算每瓶殘留液中的藥物殘留量。結果發現，按照藥品說明書要求的標準操作方法，放置15 min再抽取時的平均殘留液體積及藥物殘留量均較臨床通用操作方法（即將多西他賽注射液橫向放置，并手工搖動混勻）明顯降低。張慜媛等[13]采用高效液相色譜法對不同配置方法下替考拉寧成品輸液和藥瓶中的殘留藥液濃度進行了測定，并計算殘留量，結果發現，采用滅菌注射用水（3 mL）溶解和輸液溶媒（5 mL）沖洗的序貫操作方法配置所得的替考拉寧成品輸液的藥物利用率最高。

3.3 難溶性藥物調配方案的優化

現有研究針對PIVAS難溶性藥物配置方法的優化大多采用正交設計法。齊雷等[28]采用L6（23）正交試驗設計表，探討了注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉的調配策略，選定溶媒類型、溶媒體積和溶藥針類型等3個因素，每個因素確定2個水平進行考察，最終確定注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉的最優配置方案為以滅菌注射用水8 mL溶解，以側孔溶藥針注射器調配。楊婷等[29]采用L8（24）正交試驗設計表，探討了不同因素（時間、光照、初溶溶媒、西林瓶內壓力）對注射用雷貝拉唑鈉成品輸液中不溶性微粒數的影響，發現注射用雷貝拉唑鈉成品輸液的最優配置模式如下：以10 mL的0.9%氯化鈉注射液作為初溶溶媒，配置時西林瓶內壓力為負壓75 kPa，避光條件下配置并于配置后1 h內使用。

4 結語

PIVAS是在符合國際標準和依據藥物特性設計的操作環境下，依據經過職業藥師審核的處方，由藥學專業技術人員按照標準操作程序進行全靜脈營養、細胞毒性藥物和抗菌藥物等靜脈用藥物的配置，為臨床提供優質產品和藥學服務的機構。PIVAS工作的核心目標是防范用藥風險，確保成品質量，保障合理用藥。在實際調配工作中，難溶性藥物的調配不僅存在污染風險、不溶性微粒增加的可能，而且還可能出現藥物使用劑量不足、調配時間延長等情況，從而影響患者用藥的有效性和安全性。解決難溶性藥物調配的策略主要包括振蕩溶解、增加溶媒量、提高配置溫度、更換溶媒、負壓溶解、配置前預振等方法;目前主要采用光阻法、顯微計數法、光子相關光譜法等測定不溶性微粒數及其分布，采用殘留液體積測定、成品輸液和藥瓶殘留液濃度測定等方法測定難溶性藥物殘留量;同時，可采用正交試驗設計等方法優化配置條件。目前，業內尚無針對難溶性藥物靜脈用藥集中調配的標準，有必要盡快制定PIVAS難溶性藥物調配的操作規范，以提高臨床用藥的有效性和安全性。

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（收稿日期：2020-10-23 修回日期：2021-06-20）

（編輯：孫 冰）