2020年諾貝爾生理學或醫學獎和索磷布韋-維帕他韋——丙肝病毒的發現過程和能治愈丙肝的特效藥

陸瓊衡

（上海市婁山中學 上海 200051）

2020年10月5日當地時間中午11：30，在瑞典首都斯德哥爾摩的卡羅琳醫學院，哈維·詹姆斯·阿爾特（Harvey J.Alter）、邁克爾·霍頓（Michael Houghton）和查爾斯·賴斯（Charles M.Rice）因發現丙肝病毒（HCV）而獲得自1901年以來第111次諾貝爾生理學或醫學獎，作為歷史上第39次三人共享。

1 與2020年諾貝爾生理學或醫學獎相關的知識

1964年，巴魯克·塞繆爾·布隆伯格與本次獲獎者之一的哈維·詹姆斯·阿爾特發現通過血液傳播的乙肝病毒，布隆伯格因此獲得1976年諾貝爾生理學或醫學獎。本屆評獎委員會認為：通過血液傳播的肝炎會引起肝硬化和肝癌，是全球重大健康問題。本次獲獎的三位科學家在與之斗爭中做出了決定性貢獻——丙肝病毒的發現揭示了（除乙肝外）其余慢性肝炎的原因，使得血液檢測和新藥開發成為可能，丙肝在歷史上第一次被治愈，由此得以挽救上千萬人的生命（注：通過血液傳播的肝炎實際有乙肝、丙肝、丁肝三種，也均能通過性傳播和母嬰傳播）。

1.1 丙肝的嚴重性

丙型病毒性肝炎（hepatitis C）簡稱丙型肝炎、丙肝，是由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，能通過血液傳播、性傳播和母嬰傳播。HCV急性感染可導致肝炎，但通常導致肝臟慢性感染，病理改變以肝細胞壞死和淋巴細胞浸潤為主。丙肝隱匿性高，患者可能在患病后20年內無任何癥狀，由此造成高漏診率。丙肝慢性化率更是高達50%～85%，導致肝臟炎癥壞死和匯管區纖維組織增生，20%～30%的慢性丙肝將導致假小葉形成（即肝硬化），而肝硬化患者中每年又有1%～4%發展成為肝細胞癌，肝衰竭和肝細胞癌可導致死亡。即使第一代丙肝特效藥索磷布韋（也稱索非布韋）問世3年后（2016年），全球當時仍有1.7億人感染丙肝，每年約有70萬人死于丙肝。

1.2 三位諾貝爾獎得主發現丙肝病毒的過程

本次三位科學家致力于對丙肝病毒的發現，也曾先后獲得素有“諾貝爾獎風向標”之稱的拉斯克·狄貝基臨床醫學研究獎（表1）。

表1 2020年諾貝爾生理學或醫學獎三位得主對于發現丙肝病毒作出的貢獻

1.3 丙肝病毒的特征、致病機理和最新檢測方法

HCV是一種小型包膜病毒，與黃病毒相類似：其單股正鏈RNA大約由9 500～10 000 bp組成，包被在蛋白衣殼中。含有兩種糖蛋白的脂質雙層包膜包繞著這種蛋白衣殼，包膜上有剌突。HCV利用一種小分子量分泌蛋白Netrin-1感染宿主肝細胞，而Netrin-1又密切參與HCV的生命周期。HCV在肝細胞大量復制時，極易變異產生多種基因型，且HCV通過抗原合作，利他性變異體會保護其余的HCV變異體逃避免疫系統攻擊而使之幸存。血清中的HCV的遺傳物質HCV-RNA是感染的直接指標，既往通過對其測定來了解丙肝病毒復制的活躍程度。丙肝病毒抗體（抗HCV）出現較慢，不能用于早期診斷。最新的HCV抗原酶免疫測定法（HCV-Ags EIA）靈敏、特異、實用，可進一步診斷HCV感染。

2 索磷布韋-維帕他韋——能治愈丙肝的特效藥

從1989年丙肝病毒被發現，到2013年底第一代丙肝治療藥物索磷布韋（也稱索非布韋）在美國FDA獲批，其間只有短短的24年，但研發過程可謂艱苦卓絕。2020年諾貝爾獎表彰三位科學家發現丙肝病毒，的確是由于他們為開發高度敏感的血液檢測和新藥奠定了基礎。但素來有“諾貝爾獎風向標”之稱的拉斯克·狄貝基臨床醫學研究獎在2016年還表彰了研發丙肝特效藥的科學家邁克爾·索菲亞。丙肝能夠成為世界上第一種可以被徹底治愈的慢性病毒感染性疾病，邁克爾·索菲亞和相應的生物制藥公司功不可沒。尤其是該公司研制的第三代丙肝特效藥索磷布韋-維帕他韋——通殺丙肝所有基因型（1-6型），2018年被世衛組織推薦為丙肝首選治療方案，使得全球根除丙肝指日可待。

2.1 索磷布韋-維帕他韋——能治愈丙肝的吉利德第三代丙肝特效藥

2016年9月13日，拉斯克·狄貝基臨床醫學研究獎頒發給本屆諾貝爾獎得主查爾斯·賴斯和他的同事、德國科學家拉爾夫·巴爾特恩斯科拉格，以表彰他們揭開丙肝病毒復制之謎，為研發丙肝藥物奠定了基礎。同時，拉斯克獎也頒發給第一代丙肝特效藥索磷布韋（也稱索非布韋）的研制者——美國藥物研究科學家邁克爾·索菲亞，是他里程碑式地革新了丙肝的治療效果，才使丙肝能被徹底治愈。雖然直到目前尚無商業化的HCV預防性疫苗問世，但治愈就是最好的預防。索磷布韋-維帕他韋正是此后研制出的第三代丙肝特效藥，這種復方制劑是在第一代丙肝特效藥索磷布韋的基礎上加入維帕他韋，患者每日口服一顆即可，通殺丙肝所有基因型。前后四代丙肝藥物的發展如表2所示。

表2 四代丙肝藥物一覽表

第三代丙肝特效藥索磷布韋-維帕他韋，強勢通殺丙肝病毒所有基因型——無論是單基因型、混合基因型還是未知基因型。患者由此可以省去到醫院做分型檢測，簡單方便、節省醫療費用。此外，患者從此告別干擾素，因為如妊娠、精神病史、未能控制的癲癇、酗酒、吸毒、自身免疫性疾病、失代償性肝硬化、有癥狀的心臟病、器官移植急性期等都屬于干擾素的絕對禁忌癥，由此顯著擴大了藥物覆蓋面。索磷布韋-維帕他韋還因其不含蛋白酶抑制劑，所以沒有肝損風險，治療中無需頻繁檢測肝功能，故無明顯副作用。2018年索磷布韋-維帕他韋被世衛組織推薦為丙肝首選治療方案，使消除丙肝這個目標有了實現的可能。

2.2 留得青山——平衡社會效益與企業生存發展

各大生物制藥公司之所以素來不把重點放在病毒藥物的研究上，是由于不僅前期研發投入非常巨大、周期極長，而且一旦該病被徹底治愈（如丙肝），藥物市場就從逐漸縮小變為永久喪失；極高的治愈率還不可避免地引來全社會輿論的倫理拷問而被迫降價，高額的開發成本難以收回又遑論回報；或是出現特效藥在經過多次病毒變異后喪失有效性繼而喪失市場的局面，故觀望者興味索然，出于經濟效益考慮，少有后來者加入。而“科學第一，追求治愈，專門在難治領域尋找治愈方案”是開發索磷布韋-維帕他韋的公司所秉持的第一條理念。為全球患者福祉著想，理應對這樣敢于承擔巨大風險，始終與病毒斗爭在第一線的生物制藥公司予以鼓勵和支持。

該公司在成立的前五年并沒有收入，直到上市后第九年（2001年）才開始盈利，此前一直處于虧損狀態。索磷布韋的研制者邁克爾·索菲亞于2005年進入初創公司Pharmasset，也是靠著“研發丙肝新藥”的崇高信念支撐，自力更生、艱苦創業。直到2011年迎來當前公司以97%的溢價、約占當時自身資產1/3的天價——110億美元大膽收購該公司。當時，索磷布韋正作為丙肝治愈藥物在進行三期臨床試驗，2年后才在美正式獲批。索磷布韋改傳統注射為口服，大大方便了患者使用，且治愈率之高引起社會極大關注，即使三個月療程總價高達8.4萬美元，美國政府依然將其納入醫保，足以體現索磷布韋在藥效上不可撼動的地位。該公司第二代丙肝藥物療程總價更高達9.45萬美元，成為當年全球收入第二高的藥物。兩代丙肝藥物在售價如此高昂的同時還能保持驕人的銷售業績，得益于該公司與美、英等發達國家醫療保險的不斷交涉。但該公司同時秉持其第二條“關注患者藥物可及性”理念，與全世界91個發展中國家與地區進行價格談判。例如在埃及一個療程僅需2000美元，在印度一個療程約幾百美元。該公司第二代丙肝藥物在2019年進入中國醫保目錄后，每盒價格從21600元下調至2187.92元，在我國療程總費用僅6 563.76元人民幣，基本上病人完全可以承受。該公司還主動與印度公司達成授權仿制協議，充分利用印度藥廠質優價廉的傳統特點，顯著提升其第三代丙肝特效藥索磷布韋-維帕他韋在第三世界國家（包括我國）藥品中的知名度，且生產正規、安全可靠。即使在索磷布韋-維帕他韋2019年底進入中國醫保目錄，價格降幅高達85%的情況下，該公司仍然以丙肝患者治療的迫切性為第一考量，將原定于2020年1月1日的國家醫保談判品種新價格的執行時間提前。價格的巨大降幅和印度仿制藥物的沖擊導致該公司丙肝藥物在2019年第四季度獲得收入比2018年同期下降14.63%，整個2019年收入同比下降22%，未來價格還將進一步下降。我國醫保要求藥企“以價換量”，固然是出于短期內對于某種疾病的考慮，但使極少數仍在堅守病毒治療領域的生物制藥公司必須犧牲其可持續發展來維護公司的價值觀，是否值得商榷，也是留予社會探討的問題。

3 啟示

據估計，2020年全球約有3.25億人患有乙肝或丙肝。世衛組織在2017年2月21日全球三大頂級肝臟病學學術會議之一——第26屆亞太肝病研究學會年會（APASL）上提出：2030年要消除病毒性肝炎這個重大公共衛生威脅，其中丙肝新發要減少90%，丙肝死亡率要降至65%，慢性丙肝治療要覆蓋80%的患者。丙肝是世界上許多地區輸血后肝炎的原因，僅在英法意德西等歐洲五國，治愈丙肝所帶來的國民生產力提升就高達27億歐元?！?030全球丙肝戰略目標”作為全球肝病防治領域的“一號課題”，距離截止時間現在也只剩9年。第三代丙肝特效藥索磷布韋—維帕他韋拯救了世界各國數百萬患者的生命，使這個目標有了實現的可能，顯著改善了全球健康狀況。丙肝在我國主要分布在新疆、青海等西北地區以及廣東、福建沿海，也是中國慢性肝病的主要病因之一，患者數量非常多。根據疾病預防控制局統計，2020年1～8月中國丙肝發病數量為146 360例，死亡人數為102人，且中國丙肝患者基因復雜，而第三代丙肝特效藥索磷布韋-維帕他韋，可以強勢通殺丙肝病毒所有基因型。“2030全球丙肝戰略目標”的實現，大量未被滿足的醫療需求亟待全球努力、國際努力，更需要藥企與醫保局共同努力，促進可持續發展。