重型新型冠狀病毒肺炎合并急性溶血性貧血1例并文獻復習

莫勝林，孔晉亮，黃云，覃錦玉，陳濤，班春梅，胡家光 ，包崇喜，蔣忠勝 △

1 柳州市人民醫院感染性疾病科二病區，廣西柳州545006；2 廣西醫科大學一附院呼吸與危重癥醫學科；3 廣西科技大學附屬衛生學校；4 柳州市人民醫院血液科

湖北省武漢市新型冠狀病毒肺炎（NCP）于2019年12月底發生，隨后全國及其他地區不明原因肺炎病例相繼報道［1］。國內曾有甲型H1N1 流感病毒導致溶血的病例報道［2］，但未見新型冠狀病毒（SARSCoV-2）導致的溶血相關報道，本病例報道重型NCP合并急性溶血性貧血1例，并結合文獻進行分析，以提高臨床對該病的認識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 患者男，49 歲。主訴：發熱1 d，于2020 年 1 月 21 日 22：09 入院。患者于入院前 1 d 開始出現發熱，38.3 ℃，時有干咳，無痰，無氣促、乏力，尿色淺；1 月21 日下午來我院發熱門診就診，查血常規：WBC：4.96×109/L，Hb：105 g/L，LYM：0.8×109/L，胸部CT 檢查提示兩肺多發實變及間質病變，擬“NCP 疑似病例”收住院。既往有β 地中海貧血病史，不定期監測血常規，Hb在105～115 g/L。

1.2 流行病學史 患者為柳州籍，長期居住于武漢，近10 多年在武漢市漢陽區從事食品銷售工作，發病前7 d曾在武漢市漢陽區展銷年貨，2020年1月19日上午從武漢乘坐動車（車次G431）回柳州，否認到過武漢華南海鮮市場。否認發病前14 d內與新型冠狀病毒感染者（核酸檢測陽性者）有接觸史；否認發病前14 d內曾接觸過來自武漢市及周邊地區或來自有病例報告社區的發熱或有呼吸道癥狀的患者；否認發病前2周內所在家庭、辦公室等場所出現2例及以上發熱和/或呼吸道癥狀的病例。入院診斷為①新型冠狀病毒肺炎（確診病例，普通型）；②β 地中海貧血（βM/βN）。本研究獲得醫院倫理委員會批準（倫審第2020-3-29號），患者知情并簽署同意書。

1.3 入院查體 體溫 36.7 ℃，心率（P）88 次/分，呼吸（R）18 次/分，血壓（BP）122/62 mmHg。神清。急性病容，全身皮膚及鞏膜無黃染，輕度貧血貌。心界不大，心律齊，未聞及雜音。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。腹軟，全腹無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及。

1.4 輔助檢查 咽拭子SARS-CoV-2 核酸檢測：陽性。入院后動態復查血常規變化見表1，動態復查肝腎功能主要指標見表2，血紅蛋白分析：HbA2 4.20%；HbF 1.40%；毛細管血紅蛋白電泳HbA2 偏高；異丙醇試驗陰性；紅細胞形態大小不等。超敏C反應蛋白（CRP）：52.13 mg/L，降鈣素原（PCT）0.036 ng/mL。支原體抗體檢查陰性。大便隱血試驗陰性。

表2 入院后不同時間點肝功能、腎功能結果

1.5 診治經過 患者入院后予口服阿比多爾（0.2 g，3 次/天）及洛匹那韋/利托那韋（500 mg，2次/天）、霧化重組人干擾素 α-2b（500 萬 IU，2 次/天）抗病毒治療；還原型谷胱甘肽護肝治療。患者仍反復發熱，體溫高峰達39.6 ℃，1 月23 日開始解黃色尿液，后顏色逐漸加深，于1 月24 日開始出現乏力、氣促，R 28 次/分，指脈氧飽和度88%（吸氧濃度40%），復查 Hb 68 g/L，血氣分析：pH 7.409，PaO279.0 mmHg，PaCO233.7 mmHg，BE- 3.4 mmoL/L，HCO3-20.8 mmoL/L，SaO290.2%。血清結合珠蛋白測定0.20 g/L，血漿游離血紅蛋白測定60.0 mg/L，糖溶、酸溶、熱溶試驗陰性。G-6-PD 正常。尿游離膽紅素陽性，尿膽原23 μg/L。外周血涂片可見破碎和畸形紅細胞。查胸部CT 提示兩肺多發實變及間質病變（較前進展），修正診斷：NCP 重型。1 月24 日轉入感染性疾病科ICU 病房治療，予加溫濕化高流量鼻導管氧療（HFNC）（氧濃度50%～60%，流速40～45 L/min），靜滴甲潑尼龍琥珀酸鈉［1 mg/（kg·d），5 d］、免疫球蛋白［0.2 g/（kg·d），5 d］，碳酸氫鈉堿化尿液，1 月26 日患者體溫降至正常，R 20 次/分，指脈氧飽和度在96%以上，尿色逐漸變淺。1 月28 日復查胸部CT 病灶有所吸收、減少。

2 結果

胸部平掃（64 排）：1月22日：雙肺可見不規則斑片狀、條片狀密度增高影，病灶大部分分布在肺外帶、外基底段病灶實變明顯，其內可見支氣管充氣征，兩下肺可見條索網格樣實變。1月24日復查顯示兩肺多發實變及間質病變較前進展；1月28日復查顯示肺內病灶較前有所吸收、減少；2月5日復查提示肺內病灶較前明顯吸收、減少。分別于1月30日及2月1日復查2次SARS-CoV-2核酸檢測均為陰性。Hb逐步恢復至93 g/L（如表1）。2020年2月5日經廣西壯族自治區衛健委批準予以辦理出院。

表1 入院后不同時間點血常規檢查結果

3 討論

SARS-CoV-2 為直徑 80～120 nm 的正鏈單股RNA 病毒，主要通過其表面的S 蛋白識別靶細胞上的相應受體而進入細胞，導致機體感染［3］。傳染源主要是無癥狀感染者和NCP 患者，主要經呼吸道飛沫傳播和接觸傳播，人群對SARS-CoV-2 普遍易感［4］。

目前流行病學顯示，SARS-CoV-2導致的肺炎潛伏期較短，多為3～7 d，最長14 d。臨床表現上，NCP 患者以發熱和（或）呼吸道癥狀為主要表現，少數伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹瀉等癥狀［5］，輕型患者僅表現為低熱，輕微乏力，無肺炎表現，多數患者預后良好；重型病例多在1 周后出現低氧血癥或呼吸困難，嚴重者可快速進展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、出現難以糾正的內環境紊亂、代謝性酸中毒、出凝血功能障礙，甚至膿毒性休克［6］。發病早期白細胞總數正常或降低或淋巴細胞計數減少［7］，多數患者CRP 升高，但PCT 正常。影像學表現為早期呈現多發小斑片影及間質改變，以肺外帶明顯；進展期病灶增多、范圍擴大，逐漸累及多個肺葉，部分病灶實變，磨玻璃影與實變影共存；重型患者雙肺可呈“白肺”表現，可見支氣管充氣征及血管穿行，甚至肺實變，少數可見胸腔積液［8］。

本病例有如下特點：①有長期武漢居住史，有明確的感染疫區的居住史，返柳后發病，咽拭子SARSCoV-2 核酸檢測陽性，為輸入性病例；②治療過程中出現高熱、氣促，血氣分析提示低氧血癥，影像學提示肺部病灶迅速進展；③有β地中海貧血基礎病，平時監測Hb在110 g/L左右，為輕型，本次發病后出現黃疸、解濃茶樣尿，Hb在4 d內下降37 g/L；④臨床無消化道出血、血尿等其他原因導致失血性貧血依據。實驗室檢查提示直接、間接Coombs試驗陰性，熱、酸及蔗糖溶血試驗陰性，自身免疫學檢查均陰性，不支持免疫性溶血；G-6-PD正常，不支持紅細胞酶缺陷導致溶血；綜合上述特點，診斷為①NCP（確診病例，重型）；②β地中海貧血（βM/βN）并急性溶血性貧血。

目前，NCP主要治療原則是在一般對癥支持治療基礎上，積極抗病毒、抗菌、監測病情（實驗室指標、影像學指標）等綜合治療。重型、危重型NCP的治療應在對癥治療基礎上，積極防治并發癥，治療基礎疾病，預防繼發感染，及時進行器官功能支持（包括呼吸、循環支持、腎臟替代治療等）。本例患者入院后予阿比多爾、洛匹那韋/利托那韋、重組人干擾素α-2b三聯藥物抗病毒治療，未能阻斷疾病進展至重型病例，予激素、免疫球蛋白及HFNC治療，患者氣促癥狀改善，氧合指數上升，未行氣管插管、機械通氣治療。

β 地中海貧血是β 珠蛋白基因缺陷導致β 珠蛋白鏈合成受抑，導致構成血紅蛋白的β 鏈珠蛋白的合成比例失衡，紅細胞壽命縮短的一種貧血。臨床上，輕型患者血常規呈小細胞性貧血的特點，而無明顯癥狀［9］。但當機體被感染后，因某些細菌、病毒或病原體（如產氣莢膜桿菌、肺炎支原體、H1N1 流感病毒、HIV 及EB 病毒等）可分泌的部分溶血素或直接作用于紅細胞而誘發急性溶血，出現發熱、黃疸、茶色尿、貧血等癥狀［10］。臨床上，針對急性溶血的治療，常使用糖皮質激素、免疫球蛋白治療，起始量為潑尼松1 mg/（kg·d），根據溶血程度調整劑量；應用0.2 g/（kg·d）免疫球蛋白提高機體被動免疫；若溶血嚴重時，可予連續血漿置換盡快改善臨床癥狀；但血漿置換僅對致病因子的單向清除，并不能阻止致病因子的繼續生成［11］。本例患者出現急性溶血后予激素、免疫球蛋白治療；其溶血癥狀得到改善，血紅蛋白水平逐步上升。

本例NCP 患者發病后第4 天進展至重型病例，稍早于文獻報道［12］的 1 周時間；考慮 SARS-CoV-2 感染后引起機體較強的免疫應激反應，導致其肺部病灶迅速增多，并誘發急性溶血反應；按重型NCP 治療原則，經及時予激素、免疫球蛋白、HFNC 等綜合治療，低氧血癥好轉，治療過程中未出現呼吸衰竭；同時，溶血得到有效控制，避免溶血和再生障礙性貧血危象，避免周圍循環衰竭和急性腎衰竭的發生。

根據現有研究及臨床應用表明，免疫球蛋白能提升機體被動免疫，激素能減輕高熱癥狀，抑制體內過度的炎癥反應，防止進一步彌散性肺損傷，減輕低氧血癥，減少ARDS 和多臟器功能衰竭的發生［13］。本例患者的疾病轉歸中，糖皮質激素起到阻斷肺部病灶進展及控制溶血作用，治療貢獻較大。但目前使用激素治療仍存在爭議，有研究者提出糖皮質激素可能會抑制免疫應答，延緩對病原體的清除，且存在不良反應，因而不推薦常規使用［14］。目前，新型冠狀病毒肺炎診療方案（第七版）［15］指出，對于氧合指標進行性惡化、影像學進展迅速、機體炎癥反應過度激活狀態的患者，可酌情短期內（3～5 d）使用糖皮質激素，推薦劑量不超過相當于甲潑尼龍1～2 mg/（kg·d）。趙建平等［16］研究認為，對同時滿足以下條件者可予糖皮質激素治療：①確診的新型冠狀病毒感染的成年（年齡≥18 歲）患者；②出現發熱、咳嗽或其他相關感染癥狀的10 d 內，影像學證實為肺炎且快速進展；③靜息未吸氧狀態下，出現呼吸急促（呼吸頻率≥30 次/min）或血氧飽和度（SpO2）≤93%或氧合指數≤300 mmHg。本例患者符合使用激素治療的條件，短期使用小劑量糖皮質激素，未出現繼發感染及激素相關不良反應，患者治愈成功。

綜上所述，重型NCP 合并急性溶血性貧血，肺部炎癥病灶迅速進展，經應用抗病毒、糖皮質激素、免疫球蛋白及高流量氧療等綜合治療后，可使低氧血癥得到改善，肺部病灶吸收、消退，血紅蛋白水平可逐步回升，療效較好。