坤泰膠囊治療卵巢早衰的Meta分析

焦存 蘆現杰 尹俊艷 張梅紅 谷萬里

摘要 目的：系統評價坤泰膠囊治療卵巢早衰（POF）的有效性和安全性。方法：檢索Cochrane圖書館、PubMed、Medline、中國期刊全文數據庫、萬方醫學數據庫、中文科技期刊數據庫和SinoMed數據庫，檢索時限為建庫至2019年12月，納入坤泰膠囊治療POF的隨機對照試驗（RCTs），對納入文獻進行質量評價，并采用RevMan 5.3軟件進行數據分析。結果：共納入8項RCTs，包括659例患者。Meta分析結果顯示，觀察組（坤泰膠囊治療）與對照組（激素治療）比較，在總有效率，血清卵泡生成激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、雌激素（E2）水平改善方面，差異無統計學意義（P>0.05）;觀察組不良反應發生率低于對照組（RR=0.25，95%Cl為0.15～0.42，P<0.000 01）。結論：坤泰膠囊治療POF的臨床療效與激素治療相當，安全性優于激素治療。

關鍵詞 卵巢早衰;早發性卵巢功能不全;坤泰膠囊;激素替代療法;隨機對照試驗;系統評價;Meta分析;循證醫學

Abstract Objective：To evaluate the efficacy and safety of Kuntai Capsule for treating premature ovarian failure（POF）.Methods：Databases such as Cochrane library，PubMed，Medline，CNKI，VIP，WanFang，and SinoMed were searched for randomized controlled trials（RCT）from inception of the databases to December 2019.The methodological quality was assessed among the included RCTs.The treatment of POF by Kuntai Capsule or hormone was systematically evaluated by RevMan 5.3 software.Results：A total of 8 RCTs with 659 patients were included.Meta-analysis results showed that the total clinical efficacy，serum FSH level，LH level，and E2 level improvement were not statistically significant between Kuntai capsule group and hormone group（P>0.05）.The incidence of adverse reactions was significantly lower in Kuntai Capsule groups compared to hormone groups（RR=0.25，95%CI：0.15 to 0.42，P<0.000 01）.Conclusion：The clinical efficacy of Kuntai Capsule in the treatment of POF is comparable to that of hormone therapy，and its safety is superior to that of hormone therapy.However，due to the limited quality and quantity of included studies，more high-quality，large-sample and multi-central RCTs are needed to confirm the above conclusion.

Keywords Premature ovarian failure; Premature ovarian insufficiency; Kuntai Capsule; Hormone replacement treatment; Randomized controlled trial; Systematic evaluation; Meta-analysis; Evidence-based medicine

中圖分類號：R289.5;R711文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.10.010

卵巢早衰（Premature Ovarian Failure，POF）指女性40歲以前出現的卵巢功能衰退，表現為高卵泡生成激素（FSH>40 U/L）、高黃體生成素（LH>30 U/L）和低雌激素（E2<73.2 pmol/L），并伴有不同程度的圍絕經期癥狀[1]。POF發病率為1.0%～3.8%，嚴重損害育齡女性的身心健康，已成為生殖醫學領域研究熱點之一[2-3]。目前，臨床上多采用激素替代療法（Hormone Replacement Treatment，HRT）治療POF，雖能有效改善患者圍絕經期癥狀，調節性激素水平，但不良反應發生率較高，長期使用會增加婦科腫瘤及心血管疾病的發病風險，臨床應用受到一定限制[4]。中醫將POF歸于閉經、血枯及經斷前后諸癥等范疇，認為其根本病機為腎精虧虛，多與氣滯、血瘀、痰濕等病理因素并存。坤泰膠囊是已上市的非處方類復方中成藥制劑，由《傷寒論》中“黃連阿膠湯”化裁而來，組方為熟地黃、黃連、白芍、阿膠、黃芩和茯苓，適用于陰虛火旺型絕經前后諸證，具有滋陰清熱、安神除煩、交通心腎、調節陰陽之功，近年來逐步應用于治療POF[5-6]。現代藥理學及臨床研究表明，坤泰膠囊通過多系統、多環節的整體作用調節性激素水平，從而改善卵巢功能[7-8]。但是，坤泰膠囊是否可以代替激素治療POF，各臨床研究結果存在一定差異，目前尚無統一的治療意見。因此，本研究旨在系統評價坤泰膠囊治療POF的療效和安全性，以期提供更有力的循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索中國期刊全文數據庫（CJFD）、中國學術期刊數據庫（CSPD）、中文科技期刊數據庫（CCD）和中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed），檢索詞為“坤泰膠囊，激素替代療法，POF，卵巢功能衰退，早發性卵巢功能不全，臨床研究，隨機對照試驗”。追溯納入研究的參考文獻，手工檢索以補充獲取相關文獻。檢索英文數據庫Cochrane圖書館，PubMed及Medline，檢索詞為“Kuntai capsule，hormone replacement treatment，premature ovarian failure，premature ovarian insufficiency，primary ovarian insufficiency，randomized controlled trial”。檢索時限為各數據庫建庫至2019年12月。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 坤泰膠囊治療POF的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trials，RCTs），文種限中英文。

1.2.2 研究對象 臨床診斷為POF的患者。

1.2.3 干預措施 觀察組使用坤泰膠囊治療，對照組使用激素治療。

1.2.4 質量評價標準 采用Cochrane手冊風險評價標準及Jadad評分對納入文獻進行分析。Jadad評分總分為7分，得分1～3分為低質量，得分4～7分為高質量。

1.3 排除標準 隊列研究、非隨機臨床試驗;基礎研究;數據缺失或重復發表的文獻;觀察組或對照組聯用其他治療方法;合并其他疾病。

1.4 診斷標準 中醫診斷及分型參照《中華婦產科學》，《中醫婦科學》及《中藥新藥臨床研究指導原則》等;西醫診斷參照《婦產科學》及《實用婦科學》等。

1.5 資料提取 2名經過該項目培訓合格的研究人員獨立進行數據提取和質量評價，并進行交叉核對，必要時與第3位研究人員共同討論解決。資料提取主要包括一般信息（作者、題目），患者情況（年齡、病程等），干預措施（藥物、劑量、療程等）及結局評價指標等。

1.6 統計分析 采用Revman 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）及95%CI表示，計量資料采用標準均方差（SMD）及95%CI為合并統計量。連續變量的變化以差值的均數和標準差來表示。若各研究間具有同質性（P>0.10，I2≤50%），采用固定效應模型分析;若各研究間存在異質性（P<0.10，I2>50%），先分析產生異質性的原因（臨床因素、研究方法或其他），再采用敏感性分析或亞組分析;若經分析和處理后，各研究間仍存在異質性，則通過隨機效應模型進行分析。以P<0.05為差異有統計學意義。利用倒漏斗圖分析發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 按照文獻檢索策略，初步檢索得到330篇文獻，經Endnote軟件查重，閱讀題目和摘要篩選剔除317篇，再經閱讀全文剔除5篇，最終納入8篇文獻。見圖1。

2.2 納入研究表 共納入8篇中文文獻，包括659例POF患者。觀察組327例，對照組332例。納入文獻的基本特征見表1。采用Cochrane手冊風險評價標準對納入文獻進行質量評價：所有研究均提及隨機，其中7項研究采用隨機數字表法[9，11-16];均未提及分配隱藏及盲法實施;均未缺失結局數據，其中2項研究報道了病例失訪和退出情況[10，14]，但未行ITT分析;選擇性報告研究結果和其他偏倚來源均不清楚。納入文獻經Jadad評分后，3分7篇[9-13，15-16]，4分1篇[14];7篇為低質量文獻[9-13，15-16]，1篇為高質量文獻[14]。納入文獻的質量評價見表2。

2.3 總有效率的Meta分析 6項研究比較了總有效率[10，11，13-16]，共457例患者。各研究異質性差異大（P<0.000 01，I2=86%），采用隨機效應模型。結果顯示，觀察組總有效率與對照組比較差異無統計學意義（RR=0.99，95%Cl為0.83～1.17，P=0.88），敏感性分析未對結果產生影響。見圖2。

2.4 FSH水平比較 7項研究比較了FSH水平[9，11-16]，共531例患者。各研究異質性差異大（P=0.007，I2=74%），排除臨床異質性后采用隨機效應模型。結果顯示，觀察組FSH水平改善與對照組比較差異無統計學意義（SMD=-0.01，95%Cl為-0.36～0.34，P=0.96）。見圖3。

2.5 LH水平比較 7項研究比較了LH水平[9，11-16]，共531例患者。各研究異質性差異大（P<0.000 01，I2=84%），排除臨床異質性后采用隨機效應模型。結果顯示，觀察組LH水平改善與對照組比較差異無統計學意義（SMD=0.19，95%Cl為-0.25～0.63，P=0.40）。見圖4。

2.6 E2水平比較 7項研究比較了E2水平[9，11-16]，共531例患者。各研究異質性差異大（P<0.000 01，I2=90%），排除臨床異質性后采用隨機效應模型。結果顯示，觀察組E2水平改善與對照組比較差異無統計學意義（SMD=-0.06，95%Cl為-0.62～0.50，P=0.83）。見圖5。

2.7 不良反應的比較 3項研究報道了不良反應[10，14，16]，共280例患者。各研究無異質性（P=0.50，I2=0%），采用固定效應模型。結果顯示，觀察組不良反應發生率低于對照組（RR=0.25，95%Cl為0.15～0.42，P<0.000 01）。見圖6。

2.8 發表偏倚評價 采用倒漏斗圖對治療效果的總有效率進行分析，結果顯示各研究在漏斗圖兩側呈不對稱分布，表明可能存在發表偏倚。見圖7。

3 討論

近年來，POF發病率日益升高，且呈年輕化趨勢。POF病因復雜，發病機制尚未完全明確，可能與遺傳、自身免疫、感染、環境及醫源性損傷等因素相關[2，17]。目前，HRT是POF最重要的治療方法，但是HRT具有明確的禁忌證，導致臨床應用受限及患者依從性降低[18]。從中醫辨證論治角度分析，坤泰膠囊主治陰虛火旺型POF。坤泰膠囊以“黃連阿膠湯”為主方，黃連、黃芩苦味入心，以清心火;熟地黃滋腎陰;白芍與黃連相配，酸苦涌瀉以瀉火;與阿膠、熟地黃相配，酸甘化陰以滋陰;阿膠補血養心，茯苓健脾寧心。諸藥合用，使腎水旺，心火清，心腎交通，陰陽調和，經血下行。

現代藥理學研究發現，坤泰膠囊能夠抑制POF小鼠卵巢顆粒細胞凋亡，改善其性激素分泌，調節動情周期，從而改善受損的卵巢功能[19]。坤泰膠囊通過激活PI3K/AKT/mTOR信號通路，從而改善POF小鼠的卵巢儲備功能，保護其生育能力[20]。坤泰膠囊具有類植物雌激素作用，主治絕經期前后諸證，順應月經周期陰陽平衡，為治療POF提供了一種新的選擇[21]。以往系統評價發現，坤泰膠囊聯合激素治療POF的療效及安全性均優于單純激素治療[22]，能夠有效調節血清性激素水平，減輕應用激素的不良反應。

本研究通過Meta分析方法，比較了坤泰膠囊與激素治療POF的有效性和安全性。結果顯示，觀察組與對照組比較，在總有效率、血清FSH、LH及E2水平改善方面，差異無統計學意義（P>0.05）;觀察組不良反應發生率低于對照組。

本研究的局限性：1）僅納入8篇已發表中文文獻，且存在一定發表偏倚，分析結果僅適用于國內患者;2）納入研究均為小樣本、單中心研究，均未進行樣本量測算，臨床證據等級偏低;3）缺乏標準化的RCT，多數研究未描述分配隱藏及盲法實施等;4）患者基線水平，激素種類和劑量，檢測時間差異及療效評價標準不統一可能導致異質性的產生;5）評價指標不夠全面，如Kupperman評分、妊娠率、長期安全性及停藥后復發率等指標未進行統計分析。

綜上所述，坤泰膠囊治療POF的臨床療效與激素治療相當，安全性優于激素。坤泰膠囊是一種有前景的POF治療藥物，能夠有效改善患者血清性激素水平，且不良反應較少。鑒于本研究存在一定的局限性，上述結論有待高質量、大樣本、多中心的RCT加以證實，從而為坤泰膠囊治療POF提供更有力的依據。

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（2020-02-25收稿 責任編輯：楊覺雄）