銀杏二萜內酯葡胺注射液治療缺血性腦卒中的臨床效果

王楠楠 周寒松 顧新艷 陳運 陳言曉

摘要 目的：探討銀杏二萜內酯葡胺注射液治療缺血性腦卒中的效果及對頸動脈斑塊的影響。方法：選取2018年1月至2020年11月淮安市第二人民醫院收治的缺血性腦卒中患者83例作為研究對象進行回顧性分析。根據用藥方法不同分為對照組（n=42）和觀察組（n=41）。對照組采取重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）溶栓治療，觀察組在對照組基礎上給予銀杏二萜內酯葡胺注射液。比較2組患者的治療效果、神經功能、生命質量、炎癥介質、頸動脈斑塊情況、不良反應情況。結果：觀察組的臨床治療效果優于對照組（P<0.05）。在治療后，觀察組的NIHSS評分、C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-1β（IL-1β）、同型半胱氨酸（Hcy）、白細胞介素-2（IL-2）、頸動脈內膜-中層厚度、硬化斑塊指數均低于對照組，Barthel指數高于對照組（P<0.05）。2組患者的不良反應發生率差異無統計學意義（P>0.05）。結論：在窗口期內順利接受rt-PA溶栓治療的缺血性腦卒中患者，給予銀杏二萜內酯葡胺注射液進行聯合治療，可進一步提升治療效果，改善神經功能以及生命質量，穩定血清學指標以及頸動脈斑塊情況，治療的安全性良好。

關鍵詞 銀杏二萜內酯葡胺注射液;缺血性腦卒中;頸動脈斑塊;靜脈溶栓;中醫;心腦血管疾病;言語功能;肢體功能

Abstract Objective：To explore the effects of ginkgo diterpene lactone meglumine injection in the treatment of ischemic stroke and its effect on carotid plaque.Methods：A total of 83 patients with ischemic stroke treated in the Second People′s Hospital of Huai′an City from January 2018 to November 2020 were retrospectively analyzed.According to different medication methods，they were divided into a control group（n=42）and an observation group（n=41）.The control group was given thrombolytic therapy with recombinant tissue-type plasminogen activator（rt-PA），and the observation group was given Ginkgo diterpene lactone meglumine injection based on the treatment method of the control group.The treatment effect，nerve function，quality of life，inflammatory response factors，carotid artery plaque and adverse reactions of the 2 groups were compared.Results：The clinical effects of the observation group was better than that of the control group（P<0.05）.After treatment，the NIHSS score，CRP，IL-1 β，Hcy，IL-2，carotid intima-media thickness and atherosclerotic plaque index of the observation group were lower than those of the control group，and Barthel index was higher than that of the control group（all P<0.05）.There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups（P>0.05）.Conclusion：For patients with ischemic stroke who successfully received rt-PA thrombolytic therapy during the window period，the combined therapy with ginkgo diterpene lactone meglumine injection can further enhance the therapeutic effect，improve neurological function and quality of life，and stabilize serology Indicators and carotid plaque conditions，and the safety of treatment is good.

Keywords Ginkgo diterpene lactone meglumine Injection; Ischemic stroke; Carotid plaque; Intravenous thrombolysis; Traditional Chinese medicine; Cardiovascular and cerebrovascular diseases; Speech function; Limb function

中圖分類號：R278;R743.3文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.10.018

我國心腦血管疾病患者數量逐年增多，由此造成的人群健康威脅以及經濟損失十分嚴重[1]。缺血性腦卒中在其中占有相當的比例，在目前我國人群的飲食結構改變，生活作息習慣不良化，心理壓力增加，人口老齡化程度加大等諸多因素的影響下，缺血性腦卒中的發病率、致殘率和病死率等指標逐年遞增[2]。缺血性腦卒中的發病比較急，病情進展迅速，一般具有意識障礙、惡心、嘔吐、眩暈、言語功能和肢體功能受損等表現。研究結果顯示，缺血性腦卒中的主要直接發病因素有頸內動脈狹窄、腦部動脈痙攣和動脈栓塞等[3-4]。急性發作的患者一般以6 h作為靜脈溶栓治療的最佳窗口期，依據我國目前的醫療資源配置，相當比例的患者可以在窗口期內接受正規的治療。目前所采用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）治療可以激活體內的纖溶酶原，使發生梗死部位的纖維蛋白分解，促進血液供應恢復，該方法的效果已經得到普遍認可，但是總體的救治和恢復效果尚有提升的空間，采用其他藥物聯合治療，成為值得探索的研究方向[5-6]。銀杏二萜內酯葡胺注射液是以中藥提取物為核心的新藥物，其為血小板活化因子的抑制劑，在缺血性腦卒中的救治過程中能夠與傳統的方法形成良好的配合[7]。但鑒于該種藥物的使用時間較短，相關的報道數量有限，目前尚需要提供更多的數據支持。因此本研究選擇部分符合要求的缺血性腦卒中患者的救治資料進行回顧性分析，探討銀杏二萜內酯葡胺注射液治療缺血性腦卒中的效果及對頸動脈斑塊的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年11月淮安市第二人民醫院收治的缺血性腦卒中患者83例作為研究對象進行回顧性分析。根據用藥方法不同分為對照組（n=42）和觀察組（n=41）。對照組中男26例，女16例，年齡48～64歲，平均年齡（56.12±7.92）歲，平均體質量指數（25.74±4.32）kg/m2，平均病程（3.11±1.94）h，合并高血壓15例，血脂異常17例，糖尿病13例，冠心病8例。觀察組中男28例，女13例，年齡47～66歲，平均年齡（56.88±7.84）歲，平均體質量指數（26.00±4.21）kg/m2，平均病程（3.08±1.87）h，合并高血壓14例，血脂異常20例，糖尿病12例，冠心病6例。2組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經淮安市第二人民醫院倫理委員會審批通過（倫理審批號：HEYLL201845）。

1.2 診斷標準 1）西醫診斷參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[8]，經腦部影像學檢查以及臨床檢查等確診;2）中醫診斷參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]，其辨證為風邪侵入致氣虛血瘀證，主證為口眼歪斜，四肢麻木，半身不遂，次證為言語失調，口角流涎，脈沉細或者脈浮數，舌質暗淡或薄白。

1.3 納入標準 1）確診為缺血性腦卒中后入院接受治療，發病后處于溶栓治療窗口期內入院開始接受治療;2）年齡低于70周歲，性別不限，身體一般狀況尚可，經28 d治療未出現死亡;3）患者家屬簽署關于治療的知情同意書，治療過程的依從性良好，相關數據提取完整滿足分析需要;4）患者具有所使用各類藥物的適應證。

1.4 排除標準 1）合并重要臟器或系統疾病，如肝腎功能衰竭，心功能不全等;2）對研究中所使用的藥物或器材等具有過敏現象;3）具有酗酒，服用成癮性藥物，服用激素或免疫抑制劑等情況，對治療結果產生較大干擾;4）具有精神障礙或認知功能障礙，無法正常交流溝通，導致治療數據捕捉出現偏差或無法保證治療效果的正常性;5）入院時身體狀態較差，預期壽命不足1個月。

1.5 脫落與剔除標準 1）發現納入不符合納入標準的患者;2）患者不愿意繼續配合治療，患者要求自行退出的患者;3）出現嚴重并發癥需改變治療方案的患者;4）對本研究藥物過敏的患者;5）未規律服藥或者服用其他藥物而無法評估療效的患者。

1.6 治療方法 患者入院后均給予常規治療：降低腦水腫，控制顱內壓，穩定血壓、血脂，檢查血常規以及凝血功能等，做好溶栓治療準備工作。對照組在常規治療基礎上聯合采取rt-PA溶栓治療：使用阿替普酶（Boehringer Ingelheim PharmaGmbH&Co.KG，批準文號：S20110052），首先以0.9 mg/kg的劑量進行靜脈滴注，在治療的前10 min以內將總藥量的1/10靜脈推注完畢，其余的劑量在1 h之內利用輸液泵完成靜脈推注，患者的總用藥量不多于90 mg。治療期間密切監控患者的血壓，心率等重要生命體征。溶栓治療后第2天檢查患者的凝血指標以及血常規等，確認未出現顱內出血后，再次給予抗血小板等常規治療。觀察組在對照組治療方法基礎上給予銀杏二萜內酯葡胺注射液（江蘇康緣藥業股份有限公司，國藥準字Z20120024）：5 mL銀杏二萜內酯葡胺注射液+氯化鈉注射液（天津百特醫療用品有限公司，國藥準字H20023259）250 mL后進行靜脈滴注，1次/d。滴注速度控制：首次滴注時滴速控制在12～15滴/min，在用藥0.5 h患者未出現明顯不適后，適當增加滴速，滴速上限為30滴/min。2組的治療效果比較時間均設定為28 d。

1.7 觀察指標 1）治療前后測評神經功能與生命質量。使用美國國立衛生研究院腦卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）測量神經功能[10]，該量表0～42分，分數越低表示神經功能越好。采用Barthel指數衡量生命質量，指數的范圍為0～100分，分數越低表示生命質量越差。2）治療前后抽取空腹狀態下外周靜脈血5 mL，將樣本經離心（3 000 r/min，15 min，離心半徑10 cm）后取上層血清，放置于-30 ℃低溫冰箱內備用。以酶聯免疫吸附試驗（江西特康科技有限公司TC220全自動生化分析儀）對C反應蛋白（C-Reactive Protein，CRP）、白細胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）、白細胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）進行檢測，試劑盒購自山東卓越生物技術股份有限公司，操作嚴格按照儀器說明書完成。3）治療前后使用南京貝登醫療股份有限公司的DC-N3S彩色多普勒超聲檢查患者的頸總動脈最大斑塊面積，頸動脈內膜-中層厚度，測算硬化斑塊指數。硬化斑塊指數在0～3分，分數越低表示斑塊情況越嚴重。4）記錄治療過程中的不良反應。

1.8 療效判定標準 在治療后28 d對患者的臨床效果進行評價。臨床治愈：NIHSS評分與治療前相比降低幅度超過90%，病殘等級為0級。顯效：NIHSS評分與治療前相比降低幅度超過45%但≤90%，病殘等級為Ⅰ～Ⅲ級。有效：NIHSS評分與治療前相比降低幅度超過18%但≤45%。無效：NIHSS評分與治療前相比降低幅度≤18%或增加幅度≤18%。惡化：不符合以上標準，病情惡化。總有效率=臨床治愈數+顯效數+有效數/總例數×100%。

1.9 統計學方法 采用SPSS 24.0統計軟件進行分析，正態分布計量資料用均數±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料用百分率表示，采用χ2檢驗，等級資料使用秩和檢驗比較，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者治療效果比較 觀察組的臨床治療效果優于對照組（P<0.05），2組臨床有效率差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 2組患者神經功能指標和生命質量指標比較 2組患者治療前的NIHSS評分、Barthel指數比較差異無統計學意義（P>0.05），治療后NIHSS評分均降低，Barthel指數均增高，觀察組的NIHSS評分低于對照組（P<0.05），觀察組的Barthel指數高于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者血清炎癥介質比較 2組患者治療前的CRP、IL-1β、Hcy、IL-2比較差異無統計學意義（P>0.05），在治療后CRP、IL-1β、Hcy、IL-2均降低，觀察組的數值均低于對照組（均P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者頸動脈斑塊指標比較 2組患者治療前的頸總動脈最大斑塊面積、頸動脈內膜-中層厚度、硬化斑塊指數比較差異無統計學意義（P>0.05）。對照組在治療后的頸總動脈最大斑塊面積、頸動脈內膜-中層厚度、硬化斑塊指數比較差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組治療后的頸總動脈最大斑塊面積比較差異無統計學意義（P>0.05）。但頸動脈內膜-中層厚度、硬化斑塊指數明顯降低（P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者不良反應情況比較 2組患者的不良反應發生率差異無統計學意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

在發病窗口期內采用靜脈溶栓治療是目前現代醫學已知的針對缺血性腦卒中最有效的方法，藥物通過靜脈輸注進入體內后，可同血栓中的纖維素結合成為纖維蛋白溶酶，促進梗阻部位的纖維蛋白分解，改善腦部梗阻區域的血液供應，恢復區域內的神經細胞功能[11-12]。現在普遍使用的rt-PA屬第2代溶栓用藥，若干研究已經證明了該藥物的有效性和安全性[12-14]。但僅僅采用單一治療方法，取得的效果具有明顯的上限，完成溶栓的后續治療對于缺血性腦卒中患者的轉歸同樣具有重要的意義。

缺血性腦卒中在中醫學歸屬到“中風”“偏風”“中經絡”等范疇。中醫認為該類疾病的病因主要有心火上攻、情志郁結、怒氣內結等，該類患者不僅易發生卒中，且不良的飲食、作息習慣也會誘發脾胃失運而肝風發作。中醫對于該類病癥的治療策略一般以通絡活血、養血祛風等為主[15]。本研究中的觀察組在常規繼續使用抗血小板凝集治療等綜合措施基礎上，使用了銀杏二萜內酯葡胺注射液。銀杏具有活血化瘀通絡的功效。銀杏二萜內酯葡胺屬于較為新型的銀杏葉提取物，主要由銀杏內酯A、B、K 3種物質。研究結果顯示，銀杏內酯A可以恢復膽堿能神經的損傷，協助人體記憶力的恢復，并且具有改善心肌缺血的功效。銀杏內酯B是目前醫學領域最強的血小板活化因子抑制劑，用藥后可以抑制腦部缺血再灌注過程多種炎癥介質的釋放，降低腦部損傷風險。銀杏內酯K也是天然的血小板活化因子抑制劑，能夠降低腦部神經損傷，以及局部組織壞死。在以往針對銀杏二萜內酯葡胺注射液功效的研究中，已經在動物模型試驗以及臨床應用過程中證明了該藥物對于腦部神經具有保護作用[16-20]。

從研究結果可見，觀察組在總體療效方面優于對照組。本研究采用回顧性分析的方法，在對病例選擇的過程中，對于短期內的療效進行一定的篩選，出現死亡等不良轉歸的病例已經排除在外，這種操作方法是為了在一定程度上排除死亡事件對整體數據獲取和分析的干擾。從療效的比較可見，銀杏二萜內酯葡胺注射液的加入，進一步促進了病灶區域的血流恢復，更有效地保護了病灶部位的神經細胞。神經功能、生命質量的評分變化顯示，觀察組的恢復效果更好，銀杏二萜內酯葡胺注射液中的有效成分可以修復血腦屏障，抑制自由基損傷，抗血小板凝集，抑制血栓形成等，對腦部和心臟等血管均具有保護作用，這對生命質量的改善具有積極的意義[21]。缺血性腦卒中發生后，多種炎癥介質釋放加重腦組織損傷，銀杏二萜內酯葡胺注射液可以更為有效抑制因子的釋放，延緩動脈粥樣硬化的形成過程，這也解釋了觀察組患者治療后的炎癥介質水平以及頸動脈斑塊的改善更為顯著的結果。穩定以及縮小頸部動脈斑塊，對于預防腦卒中發作以及改善患者的預后均意義重大，頸動脈血栓和斑塊脫落均可以誘發腦血管狹窄甚至阻塞，頸動脈不穩定的斑塊會明顯提升發病風險[22-23]。研究結果也在一定程度上證實了銀杏二萜內酯葡胺注射液的應用對于頸部動脈斑塊具有部分穩定的作用。從研究數據的變化趨勢可見，在連續給藥28 d后，2組患者的頸總動脈最大斑塊面積、頸動脈內膜-中層厚度、硬化斑塊指數的數值均出現了明顯的降低趨勢，但是僅觀察組在頸動脈內膜-中層厚度、硬化斑塊指數的變化方面差異有統計學意義。用藥治療的時間僅為28 d，在如此之短的時間不能希望全部的指標均發生明顯的變化，尤其是頸總動脈斑塊的面積變化需要更長時間的治療才可能出現較為明顯的變化。

2組患者在治療過程中均出現了較為輕微的不良反應，總體發生率較低，同時2組的不良反應發生率差異無統計學意義，提示在多種藥物聯合應用的情況下，銀杏二萜內酯葡胺注射液盡管采用了靜脈輸注的給藥方法，也并未明顯改變治療過程中的不良反應發生風險，說明該種藥物的使用安全性良好。

當然本研究僅對患者的短期治療效果進行回顧性的分析，樣本量偏少，同時也缺少對于患者遠期效果的數據追蹤，另外在患者的選擇方面僅局限在順利接受溶栓治療的缺血性腦卒中患者。在后續的研究中，希望通過增大樣本量、延長隨訪時間、擴大腦部血管病變種類，優化試驗設計等方法，對銀杏二萜內酯葡胺注射液的具體效果進行更加深入分析。

綜上所述，在窗口期內順利接受rt-PA溶栓治療的缺血性腦卒中患者，給予銀杏二萜內酯葡胺注射液進行聯合治療，可進一步提升治療效果，改善神經功能以及生命質量，穩定血清學指標以及頸動脈斑塊情況，且治療的安全性良好。

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（2021-04-13收稿 責任編輯：張雄杰）