華蟾素聯合帕米磷酸二鈉治療脊柱骨轉移癌性疼痛的臨床價值研究

段巧虹，汪安友，翁呈韜，樊高飛，張騰躍，黃金，劉亞貝，范平生

(1.中國科學技術大學附屬第一醫院西區/安徽省腫瘤醫院腫瘤內二科，安徽合肥 230001；2.中國科學技術大學附屬第一醫院血液科，安徽合肥 230001)

惡性腫瘤患者晚期易發生骨轉移，尤其以脊柱骨轉移多見[1]，近年來，其發生率呈逐年上升趨勢[2-3]。目前，臨床治療骨轉移癌性疼痛的手段有限[4]。雙膦酸鹽能抑制破骨細胞對骨骼的溶解和破壞，同時可阻止破骨細胞在骨質吸收部位發生聚集，繼而阻止腫瘤細胞轉移引起的溶骨性病變，減輕骨痛癥狀并降低相關骨病事件的發生[5-6]。帕米磷酸二鈉是第二代雙磷酸鹽類藥物，是臨床治療癌性骨痛的常用藥物[7]，但目前有效率仍然欠佳，仍有待臨床進一步探索新的治療方案。有研究表明，華蟾素對中晚期惡性腫瘤患者骨轉移癌性疼痛有明顯的抑制作用，且臨床不良反應較輕微[8]。筆者擬通過分析本院腫瘤二科收治的惡性腫瘤合并脊柱骨轉移70例患者相關資料，探討華蟾素膠囊聯合帕米磷酸二鈉對脊柱骨轉移癌性疼痛的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年12月～2019年12月在本科住院的惡性腫瘤合并脊柱骨轉移疼痛患者70例，隨機分為治療組與對照組各35例。所有患者的預計生存期均≥3個月。治療組中，男17例，女18例；年齡 46-83歲，中位年齡58歲；腫瘤原發病：肺癌22例，食管癌2例，肝癌1例，胃癌5例，乳腺癌4例，腸癌1例。對照組中，男18例，女17例；年齡42-75歲，中位年齡61歲；腫瘤原發病：肺癌18例，食管癌4例，肝癌3例，胃癌4例，乳腺癌5例，腸癌1例。兩組患者的年齡、性別、腫瘤原發病等資料相比，組間差異均無統計學意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 治療方法

對照組：將靜脈注射用帕米磷酸二鈉90 mg加入生理鹽水750 mL進行靜脈滴注，滴注時間均要求大于6 h，間隔4周進行一次作為1個療程；治療組：在對照組用藥基礎上聯合使用華蟾素膠囊，口服750 mg/次，3次/d ，每4周為1個療程。所有患者均經2個療程治療后進行相關療效評價。

正在使用止痛藥的患者，停藥24～48 h進行疼痛評分，并將原止痛藥物等效轉換為羥考酮緩釋片用量進行口服。如出現爆發性疼痛，可予嗎啡注射液10 mg進行皮下注射止痛，每24 h調整羥考酮緩釋片劑量直至患者疼痛緩解(NRS評分≤3分)。

1.3 觀察指標

①疼痛采用數字疼痛評價量表(numerical rating scale,NRS)評估，均采用0～10數字代表患者不同程度的疼痛，0代表無痛，10代表劇痛。②療效評價：分為四級，包括完全緩解(疼痛完全消失)，部分緩解(疼痛明顯減輕，患者睡眠基本不受干擾，能夠正常生活)，輕微緩解(疼痛稍有減輕，仍較明顯，患者睡眠生活仍受影響)，無效(疼痛無減輕)。總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總人數×100%。③統計患者治療后24 h口服羥考酮緩釋片劑量的變化情況，與治療前相比，以劑量下降>l/3、≤1/3或需增加止痛藥物藥量來計算各自占比。

1.4 統計學方法

2 結果

兩組患者治療前的NRS評分無顯著性差異(P>0.05)；治療組患者經聯合治療后，NRS評分顯著低于對照組(2.11±0.85vs4.71±1.86;P<0.05)，見表1。治療組患者的疼痛緩解總有效率顯著優于對照組(65.71%vs40%;P<0.05)，見表2。治療組患者的阿片類藥物用量顯著少于對照組(P<0.05)，見表3。兩組不良反應比較，無顯著性差異(P>0.05)，見表4。

表1 兩組患者治療前后NRS評分比較分)

表2 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

表3 兩組患者治療后24 h口服羥考酮止痛劑量比較

表4 兩組患者臨床相關不良反應比較[n(%)]

3 討論

晚期惡性腫瘤患者的疼痛多以骨轉移所引起的癌性疼痛最為劇烈，其發病機制較為復雜，腫瘤的炎癥和腫瘤細胞分泌各種疼痛介導的化學因子，通過刺激破骨細胞吸收骨質、增加破骨細胞的活性、酸化環境，進而導致骨組織溶解破壞、骨膜拉伸后骨質膨脹、壓迫脊髓、病理性骨折等臨床癥狀，最終可誘發癌性疼痛[9-11]。既往對癌痛的內科綜合止痛治療主要依賴阿片類藥物，但長期或大劑量使用增加了患者胃腸道反應及免疫抑制等不良反應，同時也增加了患者的經濟負擔。

華蟾素膠囊是采用中華大蟾蜍等蟾蜍科動物的全皮提取制劑制備，具備清熱解毒、消腫、止痛等臨床功效，已廣泛被應用于臨床抗腫瘤治療[12]。研究證實，華蟾素膠囊的主要成分是5-羥色胺、脂蟾毒配基及華蟾素毒基。有研究發現，阿片類受體拮抗劑可以阻斷華蟾素鎮痛作用，推測華蟾素是通過阿片受體來實現臨床鎮痛治療作用[13]。也有研究表明，華蟾素治療不僅可以縮小腫瘤體積，還可通過提高患者的疼痛痛閾而分散其疼痛癥狀，以此降低疼痛表現[14]。

脊柱骨轉移癌患者的晚期疼痛不僅涉及到瘤體組織的神經壓迫所致疼痛，同時，局部轉移瘤組織釋放前列腺素、白細胞介素-2等腫瘤相關因子，促使局部脊柱骨組織破骨細胞活性增高。帕米磷酸二鈉作為雙磷酸鹽類抑制骨吸收制劑，不僅可促使破骨細胞死亡[15]，還可通過釋放前列腺素及乳酸等疼痛遞質，降低患者癌性疼痛程度，減少病理性骨折以及高鈣血癥的發生，改善患者的骨痛表現[16]。華蟾素膠囊一方面通過抗腫瘤協調機制縮小腫瘤體積，減輕脊柱轉移瘤導致的骨膜、周圍神經軟組織的侵犯或壓迫作用；另一方面，通過阿片受體介導實現臨床鎮痛效果。 但華蟾素膠囊單獨應用無法改善因局部腫瘤組織釋放因子導致的破骨細胞活性增高作用，故而筆者推測，華蟾素膠囊聯合帕米磷酸二鈉在改善患者晚期疼痛方面起到了協調作用。

本研究結果顯示，治療組的疼痛緩解總有效率顯著優于對照組；兩組不良反應的發生率及嚴重程度無統計學差異(P>0.05)。聯合治療后，治療組患者的疼痛NRS評分降至平均(2.11±0.85)分，改善程度顯著優于對照組患者(P<0.05)，且治療組使用阿片類藥物的劑量較對照組顯著減少。結果表明，華蟾素膠囊聯合帕米磷酸二鈉可有效抑制患者的癌性疼痛，安全可靠，值得臨床進一步探索。

本研究中納入的患者偏少，治療療程及隨訪時間較短，其遠期止痛效果未進行觀測。后期可進一步加大樣本量，進行前瞻性多中心臨床隨機對照研究，此類患者的臨床治療提供安全可靠的證據。