能修改自己基因的魷魚

落英繽紛

在動物的整個進化過程中，子代會從父母那里各繼承一半的遺傳基因，這些遺傳基因編碼決定了子代從毛色到器官功能的各項性質。人們曾認為，在整個動物王國中，一旦基因（帶有遺傳物質片段的DNA）離開細胞核，就無法對轉錄自DNA的遺傳信息（信使RNA）進行進一步的編輯。然而，魷魚告訴我們：例外總是有的。一篇發表在《核酸研究》上的論文表明，魷魚有能力修改它們神經細胞中離開細胞核的信使RNA，這種驚人的能力使得魷魚能夠在特定的位置產生需要的蛋白質，這還是第一次在動物身上發現。

“逆天改命”，所有細胞均可優化

科學家在魷魚身上第一次發現RNA的復制過程不僅發生在細胞核中，還發生在細胞質內。根據軸突內蛋白質合成區域的不同，同一個基因編碼產生的蛋白質也有所不同。通常來說，信使RNA在細胞核中形成DNA，DNA轉錄成前信使RNA。在ADAR酶的作用下，前信使RNA逐漸成熟，并產生了基因修改的潛能。接著，信使RNA跑到細胞質中。信使RNA被翻譯成蛋白質，在局部產生作用。在魷魚體內，根據各部位的不同需求，信使RNA在細胞質中還會繼續發生改變。研究發現，向軸突推進的信使RNA如果遇到ADAR酶，就會根據特定需求進行修改，經再次轉譯，從而產生優化的新的蛋白質。

這一發現要從2015年說起。美國伍茲霍爾海洋生物學實驗室的喬舒亞·羅森塔爾團隊從常見的皮氏槍烏賊身上，提取出了DNA和信使RNA的信息。在真核動物中，遺傳信息以DNA的形式儲存在細胞核中。為了生產機體所需的蛋白質，細胞核中會釋放出一段經DNA轉錄形成的遺傳信息，也就是信使RNA。信使RNA是一段短暫存在的DNA轉錄片段，它仿佛一座橋梁，將細胞核中的DNA和細胞質中負責生產蛋白質的DNA連接在一起。但是在被翻譯成蛋白質之前，一種名為ADAR的酶會對信使RNA進行修改，從而改變某些核苷酸，而核苷酸正是遺傳序列密碼的基本組成單位。這種“編輯”過程，在人類、小鼠和果蠅等生物身上都極為罕見。在把魷魚的信使RNA和產生這些信使RNA的DNA序列對比之后，研究人員驚訝地發現，平均60%的信使RNA被改寫了！編輯改寫并非發生在基因序列的某個單獨位置，而是廣泛地分布在至少57000個不同的位點。根據2012年和2013年的研究結果，在人類和小鼠體內分別只記錄到115個和53個編輯位點。

令人震驚的發現

這種從未在其他動物身上發現的把戲，迫使科學家重新審視先前的認知。換言之，遺傳法則并非不可動搖，至少魷魚用這不可思議的百變神技擺脫了自身宿命。假設你有修改遺傳信息的能力，能隨時根據自身需求，以單個基因為基礎，創造出同一蛋白質的不同版本。再想得大膽些，你有這樣一種奇異功能，可以制造出與自身脫氧核糖核酸（DNA）毫無關聯的全新蛋白質。這樣的你，宛如一只魷魚！

研究小組對此發現震驚不已，于是決定破譯改寫發生的過程，著重探索魷魚的神經元內部機制。因為魷魚有數以億計的神經元，遠多于小鼠腦內的神經元。此外，魷魚以其巨型軸突而聞名。這種延長了神經元的“纖維”主要負責將神經信息，也就是動作電位以電信號的形式傳導至突觸。人的軸突直徑只有1～15微米，而魷魚的軸突直徑可達1毫米，大到肉眼都可見！這能便于科學家研究其神經系統的運作方式。在研究過程中，研究人員首先對巨型軸突內與ADAR酶相關的各個位點進行定位。在此之前，科學家只觀察到了發生在細胞核內的RNA編輯，并一直認為，在細胞核外，信使RNA不可能被修改。然而，魷魚是個例外。研究結果清楚表明，RNA的編輯過程發生在神經元的細胞質中，更確切地說，發生在巨型軸突中。更不可思議的是，這種存在于細胞核外部的ADAR酶并非無足輕重，平均70%的遺傳信息編輯發生在軸突中。

不僅如此，信使RNA的編輯會因神經元區域的不同而各有差異，抑或是隨著ADAR酶在軸突中的前后位置而發生變化。因此，即使是同一段DNA，魷魚也能根據精確的位點來合成不同的蛋白質。人們早在20多年前就有此假設，但拿不出任何證據。此次研究無可辯駁地證實了這項猜測。這項發現也再次強調了神經生物學領域中的一個觀點：神經元的不同部分有區域化特征，雖然并非原先研究人員想象的那樣整齊劃一，但條塊清晰。每塊神經元區域都有其特定需求，而魷魚則通過修改特定的遺傳信息來滿足這些需求。

驚人的改寫能力

為何這種不可思議的編輯過程直到今天才被發現？這要“怪”魷魚，因為沒法在實驗室培養它們。事實上，魷魚實在不是一個理想的研究對象。不過，這遠不至于澆滅生物學家研究它們的熱情。羅森塔爾認為，其他種類的魷魚，甚至是章魚和墨魚也同樣有改寫基因的能力。

目前，章魚是第一種接受全基因組測序的頭足綱生物。基因研究發現，章魚走的是另一條智力進化之路。科學界曾認為智力的發展與脊椎動物隨進化而發達的大腦相關;而現在，智力同樣出現在了這種沒有骨頭、大腦神經元比人類短且數量不到人類百分之一的小家伙身上。在得出這一結論之前，生物學家們首先領略了章魚基因組的各種驚人特點。這是一個擁有27億對（人類為34億對）堿基的龐大基因組，含有3.3萬個（人類僅2.5萬個）蛋白質編碼基因，上百個獨有基因，表面上看排列凌亂……但這一切運轉有序！

在這片雜亂無章中，研究人員發現，少數幾組基因比在其他軟體動物身上更豐富。其中，最引人關注的是原鈣黏蛋白基因。它們的數量達到其他非脊柱動物的10多倍，更是哺乳動物的近3倍。正是它們的大量存在（章魚有168種原鈣黏蛋白基因，而智人只有58種），顯示或許還有另外一條之前不為人所知的智力進化之路。

科學家發現，如此多的原鈣黏蛋白基因證實它是一種構造精密的動物，有能力處理復雜的問題。因為章魚的神經系統和哺乳動物沒有任何相似之處。頭足綱生物的神經元分屬中樞神經系統和周圍神經系統，但均缺乏髓磷脂——這種物質包裹哺乳動物的神經纖維，有助神經信號迅速地長距離傳遞。這表明，章魚的神經元傳遞信號的距離很短！然而人類智能的一大關鍵就是實現了大腦各區域間的遠距離快速通信。因此，頭足綱生物堪稱先天不足……除非我們把它們的認知能力歸結于另一種神經組織方式。因此，科學家決定繼續深入研究。所以，研究人員有理由懷疑這一現象在其他動物身上也會出現，可能規模更小、程度更輕。

重新編碼的RNA

這一出人意料的發現還帶來了更多的問題：為何同一段DNA單鏈能產生出多樣化的蛋白質？這些蛋白質有何作用？在魷魚長達25厘米的軸突內，ADAR酶和蛋白質都是主動轉運的嗎？否則，信使RNA的擴散率理應大打折扣。最后，信使RNA的編輯采用哪種方式？為何相對其他細胞而言，這種編輯現象更多地出現在神經細胞中？科學家只能把希望奇托在生物本能的動機上，這是因為頭足綱的神經系統異常復雜且制約著各種高級行為，因此需要高性能的工具來滿足需求。可以確定的是，對RNA進行編輯，能提高神經系統所需分子的多樣性，賦予其更多的資源。頭足綱所展現出來的智慧令科學家咂舌：它們不僅會使用工具，會玩耍，還能在迷宮中認出方向。這些才能在無脊椎動物身上都是非常罕見的。因此，RNA編輯在魷魚復雜的神經系統演變過程中，扮演著至關重要的角色。同時，這種能力在調節各類生理過程中也發揮著關鍵作用，比如快速適應周圍環境的變化。魷魚就是個中高手，不論是冷水水域還是溫水水域，無論是淺海還是深海，身長幾厘米至十幾米不等的不同種魷魚遍布全球海洋。它們與生俱來的超強適應力，使其無懼氣候變化所致的環境改變。

無論如何，魷魚證實了在蛋白質的合成過程中，重新編碼RNA是重要的一環。這顛覆了科學家一直以來對遺傳信息翻譯方式的認知，以及對遺傳整體概念的理解。科學家認為，未來從這些頭足綱動物中還能發掘出大量生物學方面的新內容。

修改RNA治疾病

魷魚能隨意修改RNA復制片段，以合成最優化的蛋白質，滿足自身所需。這種能力不僅讓人稱奇，更挑戰了看似不可動搖的遺傳定律。事實就是，這類“腳長在腦袋上”的頭足綱動物，能隨意編寫、涂抹或修改自己的遺傳信息。也就是說，它們能在特殊情況下，大批量地重新編輯自身的RNA，從而生產出更符合特定需求的蛋白質。人體RNA編輯失靈是許多神經功能障礙和遺傳病的成因。因此，這一發現有助于攻克人類罹患的這類疾病。依據魷魚的腦功能及其修改信使RNA的能力，科學家可以發展相關生物技術或人工智能手段，從而制訂精確的靶向治療方案。更別提信使RNA是短暫轉錄而形成的，針對它的操作比DNA安全得多。治療前景確實存在，這項發現能實現更快、更長遠的進步。

佛羅里達州斯克里普斯研究學院的化學家MatthewD.Disney博士開發了一種基于小分子的工具，能夠對RNA起作用，以選擇性地刪除某些基因產物。這些藥物可以像藥丸一樣方便服用，可以治療遺傳疾病：通過銷毀某些基因，再通過化學途徑控制人體的防御機制。《美國化學學會雜志》在線發表了這篇名為“纏繞在核糖核酸酶上的小分子能夠靶向RNA”的論文。這項研究進一步表明RNA確實是可行的藥物目標。

RNA代表細胞內一組獨特的分子，它們像細胞的勞動者一樣：讀取、調節并表達DNA的遺傳指示。在我們的細胞內，RNA始終在辛勤“勞動”。它們聚集在一起，履行職責，然后被RNA降解酶（核糖核酸酶）循環利用。這種酶就好比一把化學剪刀，可以將RNA降解為小片段的核酸酶。我們的基因組中只有大約2%的編碼蛋白質，而實際上有70%～80%的基因組被轉錄成RNA，這可能會為我們提供更多的藥物靶標。然而，直到最近，大多數研究人員認為RNA是無法被藥物靶向的，因為它們體積小且相對缺乏穩定性。研究人員將一種類似藥物的分子纏繞在一種常見的RNA降解酶上，這樣設計的分子能夠精確并有選擇性地與特定的RNA結合。由于現在已知RNA在幾乎所有疾病中都是一個關鍵驅動因素，所以這種將細胞的天然防御轉向摧毀致病性RNA的方法可能是廣泛適用的。