重組人血管內皮抑素聯合化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床分析

唐清清，葉金輝，唐慧妍，黃明英，余健，莫月媚

（肇慶市第一人民醫院，廣東 肇慶 526000）

非小細胞肺癌是我國最為常見的惡性腫瘤，腺癌以及鱗癌是其主要的病理類型［1］。由于早期肺癌癥狀的隱匿性，導致大部分非小細胞肺癌患者在疾病確診時已經處于晚期，喪失手術治療機會，因此化療成為非小細胞肺癌患者的重要治療方式。抗腫瘤血管生成已成為腫瘤靶向治療的重要靶點之一。重組人血管內皮抑素（恩度）是由我國自主研發的一種可以抑制血管形成以及降低腫瘤血供的新型藥物，能夠發揮抗血管生成等抗腫瘤效應。本研究采用回顧性分析方法，探討恩度持續靜脈泵注聯合化療治療晚期非小細胞肺癌的近期療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析我院2016 年6 月至2020 年6 月收治的ⅢB～Ⅳ期非小細胞肺癌患者的臨床資料。納入標準：①病理學檢查確診為非小細胞肺癌（腺癌或鱗癌），臨床分期ⅢB～Ⅳ期，無驅動基因或未能明確是否有驅動基因；②一線初治患者；③PS 評分≤2 分者；④接受含鉑雙藥方案化療或者恩度聯合含鉑雙藥化療至少2 周期；⑤至少有一處可測量的病灶。排除標準：①同時存在其他惡性腫瘤者；②有未控制的中樞神經系統轉移者；③有重要臟器功能不全、嚴重心臟病、未控制的慢性疾病等不能耐受化療者；④存在未被控制的感染、血栓形成、出血風險者；⑤同期放療者。以年齡、性別、分期、病理類型為配對因素進行1 ∶1 個體匹配，化療組予以含鉑雙藥化療，聯合組予以重組人血管內皮抑素（持續靜脈泵注）聯合化療。聯合組與化療組患者中，男性依次為23 例、24 例，女性依次為14 例、13 例；平均年齡依次為（53.96±4.37）歲、（54.09±4.42）歲；病理類型依次為鱗癌16 例、17 例，腺癌21 例、20 例；臨床分期依次為ⅢB 期11 例、12 例，Ⅳ期26例、25 例。兩組的一般資料無統計學差異（P ＞0.05）。

1.2 治療方法兩組患者在治療前后均完善心電圖、肝腎功能、心臟彩超、血常規、胸腹CT、頭顱MR、骨掃描等檢查。化療組予以含鉑雙藥方案化療，包括：培美曲塞（500 mg／m2）＋卡鉑（AUC5－6），第1 天給藥，每21 天為1 周期；紫杉醇（175mg／m2）＋卡鉑（AUC5－6），第1 天給藥，每21 天為1 周期；吉西他濱（1 000 mg／m2）第1、第8 天給藥＋順鉑（75～80 mg／m2）分三天給藥，每21 天為1 周期。聯合組在接受 化療（化療方案與化療組相同）的同時，予以重組人血管內皮抑素（恩度15 mg／3 mL，山東先聲生物制藥有限公司，國藥準字S20050088）治療，恩度使用劑量15 mg／m2，持續靜脈泵入24小時，連續給藥7 天，休息兩周，每21 天為1 周期。每2 周期治療后復查CT 或MRI，評價治療效果，記錄治療的不良反應。在患者化療期間給予營養支持以及止吐等對癥干預措施。

1.3 觀察指標療效判定根據WHO 實體瘤評價標準［2］，完全緩解（CR）：腫瘤完全消失；部分緩解（PR）：腫瘤最大直徑與最大垂直徑的乘積減少＞50%；疾病穩定（SD）：腫瘤最大直徑與最大垂直徑的乘積減少＜50%或增加＜25%；疾病進展（PD）：腫瘤最大直徑與最大垂直徑的乘積增加＞25%或出現新發病灶。客觀緩解率（ORR）＝（CR 例數＋PR 例數）／總例數× 100%，疾病控制率（DCR）＝（CR 例數＋PR 例數＋SD 例數）／總例數× 100%。不良反應分級標準參照美國國立癌癥研究所（NCI）制定的通用不良反應術語標準（CTCAE）4.0 版本。疾病進展時間（TTP）：入組后第一次化療至腫瘤進展的時間。

1.4 統計學分析采用SPSS 22.0 統計軟件處理數據。計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以均數± 標準差（x± s）表示，采用t 檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效聯合組的ORR、DCR 均高于化療組，中位疾病進展時間（mTTP）優于化療組（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者的近期治療效果比較 ［n，n（%）］

2.2 兩組的不良反應發生率比較除白細胞減少出現Ⅲ～Ⅳ度不良反應外，其他不良反應均為Ⅰ～Ⅱ度，治療期間兩組均未出現粒缺發熱、出血、高血壓未控等嚴重不良反應。兩組的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 兩組的不良反應發生率比較

3 討論

目前，針對無驅動基因的晚期非小細胞肺癌，化療仍是最主要的治療手段，但單純化療治療效果不高，患者滿意度較低。重組人血管內皮抑素（恩度）是我國自行研制的抗腫瘤血管生成藥物，研究［3］顯示恩度是一種泛靶點的抗腫瘤血管靶向藥物，針對腫瘤血管生成的多條信號通路有廣泛的抑制或調節作用，目前已經明確的靶點主要包括VEGF、MMP、整合素家族、FGF、PDGF、核仁素等。恩度可協同化療，通過不同的抗腫瘤作用機制，殺傷腫瘤細胞，提高療效；另外，還可選擇性地對腫瘤血管內皮細胞產生靶控作用，對正常細胞無明顯不利影響，因此不會顯著增加不良反應。

2005 年的一項Ⅲ期多中心、隨機對照臨床研究［4］顯示，恩度聯合長春瑞濱和順鉑（NP）方案能明顯改善晚期非小細胞肺癌的有效率（RR）及中位疾病進展時間（mTTP），且安全性較高。該研究［4］表明，雖然恩度聯合化療提高了療效，但傳統14 天靜脈滴注的治療方式增加患者住院時間，限制了恩度在臨床上的應用。本研究納入了74 例無驅動基因或驅動基因不明的初治晚期非小細胞肺癌患者，化療組予以常規化療，聯合組予以恩度（持續靜脈泵注）聯合化療，結果顯示，聯合組的客觀緩解率及疾病控制率均顯著高于化療組，mTTP 顯著優于化療組（P ＜0.05）；聯合組的ORR 及mTTP 與上述Ⅲ期臨床研究相似，提示恩度持續靜脈泵注聯合化療可提高近期療效，并且療效可能不差于傳統給藥方式。有研究［5］表明，靜脈泵注較傳統給藥方式，可提高療效。本研究中，聯合組與化療組的不良反應發生率無顯著差異，表明恩度持續靜脈泵注聯合化療未顯著增加不良反應。

綜上，恩度持續靜脈泵注聯合化療治療晚期非小細胞肺癌患者可改善近期療效，不會顯著增加不良反應，安全性較高。