新生兒腦靜脈（竇）血栓性疾病研究進展

孫婧 陳丹 綜述 毛健 審校

（中國醫科大學附屬盛京醫院新生兒科，遼寧沈陽 110004）

腦靜脈（竇）血栓（cerebral sinovenous thrombosis，CSVT）是一種因單支或多支靜脈竇部分或完全堵塞，使引流靜脈系統的血流受阻，導致顱內出血及梗死的嚴重神經系統疾病。多種圍生期危險因素與新生兒CSVT發生有關，如缺氧缺血、敗血癥、呼吸窘迫綜合征、脫水等，導致大腦血流動力學不穩定，血管損傷及凝血功能異常，形成靜脈竇血栓。由于缺少臨床特異性表現，新生兒CSVT診斷難度大，導致臨床缺少有效早期治療，往往預后不良［1-3］。近年影像技術迅速發展，提高了CSVT診斷率，同時發現深部靜脈（髓靜脈）血栓形成是導致腦白質損傷的重要病理機制［4-5］，然而新生兒CSVT及深靜脈受累導致腦白質損傷尚未引起廣泛重視。本文對新生兒顱內靜脈解剖、CSVT及深部靜脈血栓臨床表現、影像學特征、治療及預后的研究進展做一綜述，深入認識血管源性疾病所致腦損傷的重要臨床意義。

1 流行病學特點

一項荷蘭回顧性多中心研究發現每年新生兒CSVT發病率為（2~12）/100 000，在新生兒時期發病率最高，占兒童CSVT的30%~50%［6］。實際發病率應高于該數值，原因主要有：新生兒CSVT臨床表現不典型、早期很難及時完善影像學檢查、影像技術不成熟及臨床醫生對其缺乏認識。該病存在性別傾向，男嬰CSVT風險更高［1］，危險因素包括孕母子癇前期、妊娠糖尿病、產傷、先天性易栓癥及感染等［2］。大多數病例發生在生后第1周，臨床癥狀最常見是驚厥，其他包括嗜睡、淡漠、肌張力異常、嘔吐、拒乳、呼吸抑制等非特異癥狀，嚴重者出現視覺缺陷、癲癇、感覺運動障礙，甚至死亡等不良預后［3，7］。

2 腦靜脈系統的發育和解剖特點

圍生期嬰兒腦靜脈處于一個復雜的重構階段（表1），許多明確的成人靜脈逐漸形成，胚胎靜脈逐漸退化［8］。腦半球靜脈各級分支如圖1［9］，引流通路如圖2左。大腦皮質內靜脈短而直，有微小外側支（特別是第3層至第6層皮質細胞層），垂直匯入主干靜脈；皮質下靜脈呈弓形，位于皮髓質交界處；淺層髓靜脈起源于腦回白質或半卵形中央淺部，連接軟腦膜靜脈；深部髓靜脈起源于距軟腦膜1~2 cm的位置，匯聚成扇形，血流方向為向心方向［10］。在前額葉匯集過程中形成4個區域（圖2右），由淺入深，血管管徑逐漸增大，血管數目減少，整體呈放射狀扇形結構，34~35周之前深淺髓靜脈終末分支發育尚不成熟，這種特殊深部髓靜脈結構是發生靜脈淤血的重要原因［11］。相比動脈系統，靜脈系統結構變異度較高［12］，通過磁敏感血管造影發現早產兒多種室管膜下靜脈解剖結構，其中差異在于透明隔前靜脈與大腦內靜脈的交匯點不同，可伴有外側直靜脈和/或丘紋靜脈的缺如［13］。由于異常靜脈結構及早期血管發育不成熟，在血流動力學不穩定情況下出現血管代償能力不足，導致腦室內出血，進一步導致深部靜脈引流受阻、淤血及血栓形成，伴鄰近腦實質急慢性改變：血管源性水腫、細胞毒性水腫、（腦實質、腦室內、軟腦膜下）出血、脫髓鞘改變、腦白質軟化等［14］。

圖1 腦半球靜脈各級分支［9］

圖2 腦靜脈解剖圖 左圖為大腦部分靜脈引流通路，箭頭表示血液流動方向。右圖為側腦室上外側角的深部髓靜脈分布形態，存在4處匯集區：第1處匯集位于淺表腦回白質，呈樹枝或衣帽架樣分布（A）；第2處匯集區位于白質中外三分之一處，呈燭臺樣分布（B），是最重要的匯集區；第3處匯集區位于放射冠中內三分之一，呈掌型分布（C）；第4處匯集區為室管膜下交匯處（D），與室管膜下靜脈相連，匯入大腦內靜脈或基底靜脈［10］。

3 CSVT與髓靜脈血栓形成的危險因素

CSVT發生主要關鍵機制包括血管內皮損傷、凝血抗凝和纖溶相關因子異常，以及血流動力學異常。

3.1 血管內皮損傷

病原微生物及毒性產物直接或通過炎癥反應間接損傷血管內皮細胞，如頭皮感染引發靜脈炎導致矢狀竇血栓形成。機械性損傷也可導致血管內皮損傷，如中心靜脈置管［15］、分娩過程中顱骨嚴重受壓等，損傷淺層靜脈竇。缺氧缺血、敗血癥、呼吸窘迫綜合征、脫水、代謝性酸中毒、心臟手術等情況下，腦靜脈血壓發生劇烈波動，引起血管內皮細胞損傷甚至內皮脫落，激活血小板，形成血栓［16-19］。

3.2 凝血抗凝和纖溶相關因子異常

新生兒凝血系統中，血小板功能低下，凝血因子活性低，促凝和抗凝因子非常有限，對于多種危險因素并存的早產兒，凝血系統儲備能力低，極易發生血栓或出血性疾病［20］。促凝血因子水平和抗凝因子水平異常是新生兒CSVT最常見原因之一，通常合并C蛋白缺乏、S蛋白缺乏、抗凝血酶Ⅲ缺乏、V因子萊頓突變和凝血酶原G20210A基因突變，以及血同型半胱氨酸、抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝劑及脂蛋白水平升高［21-23］。但目前一項多中心研究發現大多數患CSVT的新生兒并不具有遺傳性血栓形成傾向，F V G1691A及MTHFR C677T突變的新生兒患CSVT概率與對照組差異無統計學意義［24］。

3.3 血流動力學異常

紅細胞增多癥者血黏度增加，血流速減慢，易形成血栓［25］。亞低溫療法治療新生兒缺氧缺血性腦病也可引發CSVT，長期處于仰臥位的新生兒淺表靜脈血栓的發病率升高［26-27］。

4 臨床表現

新生兒CSVT缺乏特異性臨床表現及體征，且與病因及損傷嚴重程度有關。最常見癥狀是驚厥，可出現淡漠、嗜睡等神經抑制癥狀，肌張力異常，呼吸暫停等；靜脈梗阻引發顱內壓升高和腦積水、視乳頭水腫、前囟緊張飽滿、顱縫增寬、頭圍增大，嚴重時形成腦疝，導致死亡［3，28-29］。多處靜脈竇血栓的患兒早期臨床表現僅為呼吸窘迫、肌張力減低；有無驚厥與是否多竇受累及梗死無關，但顱內出血可增加驚厥發生風險。以上臨床表現出現時間與腦損傷影像學表現嚴重程度無關，但嚴重神經系統癥狀與顱內出血及梗死明顯相關［30］。深部髓靜脈受累導致腦白質損傷研究尚少，也缺乏特異性臨床表現，臨床上很難與其他原因引起的腦損傷相鑒別［19］。

5 影像學特點

過去診斷CSVT的影像技術主要是顱腦多普勒和能量超聲，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）。近年來磁共振靜脈血管造影（magnetic resonance venography，MRV）和磁敏感加 權 成 像 （susceptibility weighted imaging，SWI）成為主要診斷技術。由于不同影像技術各有利弊，需要多種技術聯合應用提高診斷CSVT準確性［31-32］。Goeral等［33］于2018年首次介紹了基于高幀頻超高速多普勒技術的超級微血管超聲檢查（superb microvascular imaging，SMI）在新生兒大腦方面應用，其高分辨率及高幀頻率可客觀呈現大腦微血管的精細結構，有助于早期發現靜脈淤血及腦室周圍出血后相關梗死腦區灌注情況，對缺氧缺血腦病、腦結構異常及早產兒腦發育進行動態監測，未來可能成為新生兒顱腦檢查的重要手段之一。

不同時期血栓在不同MRI序列的信號變化見表2［34］。根據血栓累及的范圍，CSVT分為2類：（1）孤立性靜脈血栓不伴缺血或出血損傷；（2）靜脈竇血栓伴靜脈源性梗死，占新生兒CSVT50%~60%，其中75%靜脈源性梗死為出血性梗死［16］。靜脈竇血栓引發靜脈源性出血梗死的部位與腦靜脈引流分布有關，如矢狀旁皮質下出血可由上矢狀竇血栓引發；小腦出血由橫竇血栓引發；顳葉外側出血性梗死由下吻合靜脈（vein of labbé）血栓引發［35］；丘腦出血及腦室內出血可由Galen's靜脈或直竇血栓引發；額葉、顳葉及枕葉深部白質出血可由深部髓靜脈血栓引發［36-37］（圖3~4）。主干靜脈竇（上矢狀竇、直竇）血栓與雙側腦損傷相關，而分支靜脈（大腦內靜脈、丘紋靜脈）則與單側腦損傷相關［6］。新生兒CSVT常見于深靜脈系統（大腦內靜脈、Galen's靜脈、直竇、頸內靜脈），累及多靜脈（竇）［17-18］。Benninger等［38］通過損傷部位大小及數目對深部髓靜脈血栓和梗死后腦白質損傷進行評分，有利于評估腦白質損傷嚴重程度。

表2 不同時期血栓在不同磁共振序列的信號變化［34］

圖3 深部髓靜脈血栓合并腦室內出血 A、E為T1加權成像橫斷位，B、F為T2加權成像橫斷位，C、G為T1加權成像矢狀位，D、H為彌散加權成像。該患兒34+6周因“宮內窘迫”剖宮產出生，Apgar評分1 min 5分，5 min 8分。生后13 d，T1加權成像矢狀位可見雙側側腦室上外側角白質高信號，信號分布與深部髓靜脈走行相似，提示深部髓靜脈血栓（圖C），伴腦室擴張及廣泛腦室出血（圖B、H），左側顳葉、枕葉實質出血（圖A）。彌散加權成像（圖D）顯示雙側側腦室前角周圍白質（藍色箭頭）、胼胝體膝部（紅色箭頭）及左側顳葉（黃色箭頭）實質水腫。生后35 d，雙側腦室旁及半卵圓中心腦白質多發軟化（圖G），雙側腦室增寬（圖E~F）。該圖來自盛京醫院第二新生兒內科病房患兒磁共振。各箭頭所示為相應病灶部位。

圖4 深部髓靜脈受累引發腦白質損傷 A~B為T1加權成像橫斷位，C~E為T2加權成像橫斷位，F~H為彌散加權成像，I~J為磁敏感加權成像。該患兒36+2周因“先兆子宮破裂”剖宮產出生。生后2 d，吮吸無力、反應低下、腹脹。生后3 d，發熱、循環狀態不穩定，C‐反應蛋白9.99 mg/L。生后5 d，視頻腦電圖監測提示頻繁電驚厥，腦脊液WBC 120×106/L，單核細胞為主，腦脊液病原學基因診斷未見異常。生后14 d，彌散加權成像顯示側腦室前角、后角白質區域高信號（圖F~H）；T1加權成像橫斷位顯示側腦室后角病灶周圍高信號，中央低信號（圖A~B）；T2加權成像橫斷位中央明顯高信號，周圍低信號提示病灶液化壞死（圖C~E）；磁敏感加權成像顯示受累區域深部髓靜脈引流異常，存在充血或血栓性出血性信號改變（圖I~J）。該圖來自盛京醫院第二新生兒內科病房患兒磁共振。各箭頭所示為相應病灶部位。

6 治療及預后

CSVT治療方法有病因治療、控制驚厥及抗凝治療。病因治療如感染繼發的CSVT應用抗生素抗感染，糾正脫水及電解質紊亂，缺氧缺血相關CSVT改善氧合及組織灌注［39］。目前缺乏對新生兒CSVT治療的臨床隨機對照實驗?？鼓委煹陌踩院童熜б恢贝嬖跔幾h，2008年美國心臟協會建議新生兒患CSVT合并凝血障礙、多發腦部或系統性血栓、應用支持療法病情加重情況下可選擇應用抗凝療法（普通肝素、低分子肝素及口服維生素K拮抗劑）［40］。2011年英國血液學標準委員會建議CSVT未合并顱內出血，建議使用普通肝素或低分子肝素抗凝治療至少3個月；對于凝血基因異常，持續靜脈回流受阻情況，結合影像學表現可延長療程。CSVT伴微小顱內出血也可使用抗凝療法［41］。2018年美國血液學會建議無出血情況下單獨應用抗凝治療，反對先溶栓后抗凝?？鼓幬锸走x低分子肝素和普通肝素，普通肝素用法：早產兒：靜脈注射25~50 U/kg，不少于10 min，然后初始維持劑量為15 U/（kg·h），靜脈持續輸注；足月兒：靜脈注射75~100 U/kg，不少于10 min，然后初始維持劑量為28 U/（kg·h），靜脈持續輸注。低分子肝素用法（依諾肝素）：小于2個月且小于5 kg新生兒：每次1.5 mg/kg，每12 h 1次，皮下注射，療程為6周至3個月，期間5~7 d復查影像學評估血栓再通情況，完全通暢后停止抗凝治療［42］。近期一病例報道發現新生兒嚴重CSVT肝素治療效果不佳時，應用直接凝血酶抑制劑比伐盧定后血栓消退且不伴有相關出血并發癥［43］。

新生兒CSVT預后與病因、腦損傷嚴重程度及血栓位置相關。研究發現深淺靜脈系統受累、多處CSVT與死亡呈正相關［3，44］。新生兒CSVT不良預后發生率高于兒童，CSVT近期結局包括CSVT相關死亡（約25%）［45］、血栓擴大和血栓再通；缺乏抗凝治療增加了血栓擴大的風險［42］。新生兒3~6個月內血栓再通率約85%，單變量分析顯示抗凝治療缺乏、多發性靜脈竇受累及深部靜脈受累均無法預測血栓再通的概率，且血栓再通與危險因素數目、靜脈源性梗死出血、高凝狀態、驚厥和性別均無關［46-48］。遠期結局包括癲癇和神經功能損傷，如不同程度感覺運動、認知行為及語言障礙等［35，49］。

7 結語

綜上，新生兒CSVT是一類受多種危險因素影響的血管源性疾病，因其臨床癥狀無明顯特征，對于高度懷疑的新生兒CSVT，應通過影像方法盡早篩查診斷，早期治療，阻止血栓擴大，減少神經系統相關損傷，改善神經發育預后，降低后遺癥發生率。目前缺乏研究證實現有治療手段有效性及其對長期預后影響，未來需對不同嚴重程度的新生兒CSVT或動物模型進行隨機對照研究和長期隨訪，評估抗凝療法治療效果及對神經發育結局影響。