非酒精性脂肪性肝病相關肝細胞癌的診斷和治療

顏士巖， 范建高

上海交通大學附屬新華醫院 消化內科， 上海 200029

隨著乙型肝炎疫苗的計劃免疫普及以及新型抗病毒藥物的應用，HBV和HCV感染在肝細胞癌(HCC)患者中的占比逐年下降，而肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病及其相關非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在HCC患者中的檢出率逐年增加，與此相關的HCC患者正在不斷增多。HCC可能是無癥狀的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的表現特征，NAFLD的進展形式[1]。盡管HCC在肝硬化患者中更為常見，但越來越多的證據表明，20%～30%NAFLD相關HCC(NAFLD-HCC)可以發生在無肝硬化的NASH患者[2]，并且肝脂肪變性本身可以促進癌變。此外，肥胖、糖尿病和代謝綜合征是公認的HCC發生的危險因素[3]。全球NASH的發病率為5.3/1000人年，NASH患者HCC發病率為0.44/1000人年[4]。在美國，NASH相關HCC(NASH-HCC)占所有HCC病例的18%，2002年—2017年該比例增加了8倍[5]。由于NASH呈上升趨勢，并且由于其發生HCC的顯著風險，充分了解這種進展性疾病背后的機制以獲得更多的靶向治療非常重要[6]。自1990年首次報告NAFLD-HCC以來，NAFLD-HCC的全球發病率和患病率不斷上升[3,7]。NAFLD目前是美國HCC的第三大原因[7]，僅次于丙型肝炎和酒精性肝病，但NASH很快將成為HCC的首要原因[8]。2007年—2008年德國一家醫院162例HCC患者的回顧性分析[9]顯示，NAFLD是HCC最常見的基礎肝病。英國一項632例HCC的病例報道[10]顯示，2000年—2010年NAFLD-HCC的占比增加了10倍。這種變化趨勢同樣見于日本、韓國等非西方國家。然而，目前全球80%以上HCC仍發生在HBV和/或HCV慢性感染的情況下[11]。我國HCC死亡病例占全球的一半以上，其中高達80%的HCC是由HBV感染所引起[12]。1990年以來中國因HBV相關HCC(HBV-HCC)導致的死亡率降低了30%[13]。來自韓國(另一個HBV流行區)的一項研究[14]報告稱，NAFLD-HCC患者占比從2001年—2005年的3.8%增至2006年—2010年的12.2%，而同期HBV-HCC則從86.6%降至67.4%。然而，目前對于NAFLD-HCC的診斷及治療尚無專家共識及指南。為此，本文綜述NAFLD-HCC的診斷和治療現狀。

1 NAFLD-HCC的診斷

目前對于肝癌的診斷國際上有許多明確的診斷標準，2019年我國衛生部原發性肝癌診療規范[15]對于肝癌的診斷也給出了明確的臨床標準，具體如下：(1)具有肝硬化以及HBV和/或HCV感染(HBV和/或HCV抗原陽性)的證據。(2)典型的HCC影像學特征：同期多排CT掃描和/或動態對比增強MRI檢查顯示肝臟占位在動脈期快速不均質血管強化，而靜脈期或延遲期快速洗脫；①肝臟占位直徑≥2 cm，CT和MRI兩項影像學檢查中有一項顯示肝臟占位具有上述肝癌的特征，②肝臟占位直徑為1～2 cm時則需要CT和MRI兩項影像學檢查均顯示肝臟占位具有上述肝癌的特征。(3)血液甲胎蛋白(AFP)≥400 μg/L持續1個月或AFP≥200 μg/L持續2個月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及繼發性肝癌等。同時滿足以上條件中的(1)+(2)a兩項或者(1)+(2)b+(3)3項即可作出HCC的臨床診斷。當然，HCC診斷的金標準依然是肝臟占位性病變的組織病理學檢查。然而，目前對于NAFLD-HCC的診斷尚無統一的標準。越來越多的研究顯示NAFLD-HCC依然有一些區別于HBV/HCV-HCC的特征。

NAFLD-HCC患者往往有代謝綜合征的組分。Myers等[16]對瑞士日內瓦州1994年—2014年登記診斷為HCC的920例患者的研究發現，76例(8.6%)NAFLD-HCC與844例其他原因導致的HCC患者相比，前者通常合并肥胖、2型糖尿病、高脂血癥等代謝綜合癥組分。

NAFLD-HCC患者往往年齡較大、肝功能通常較好(表現在為較高的白蛋白、較低的INR)、較高的血小板計數和較少出現嚴重的門靜脈高壓；有較好的TNM分期，與非NAFLD相關HCC患者相比在HCC被診斷之前患者被監控隨訪的比例較低(9% vs 37%)[16]。然而，近來基于病例報告或病例系列的總結對NAFLD-HCC特征的推斷顯示，NAFLD相關性HCC患者傾向于男性、老年人，并具有一種或多種代謝綜合征特征(表1)[17-18]。

表1 NAFLD-HCC與其他原因引起的HCC患者的特征

NAFLD-HCC患者與HBV/HCV導致的HCC患者相比往往血液AFP水平較低。在日本一項209例HCC的臨床研究[19]中，NAFLD-HCC患者AFP陽性率約為50%(AFP 10～100 ng/ml，27.9%；≥100 ng/ml，20.6%)，并伴有凝血酶原[脫γ-羧基凝血酶原(DCP)]異常。DCP陽性率約為68%(DCP 40～100 mAU/ml，11.8%；≥100 mAU/ml，56.4%)。然而，NAFLD-HCC患者的DCP異常發生率略高于其他非NAFLD相關HCC患者。

NAFLD-HCC的影像特點有別于其他原因引起的HCC。(1)CT掃描：雖然脂肪肝背景下，其特殊的肝實質密度與HCC的密度差異有時不明顯而致NAFLD-HCC漏診、誤診，但CT平掃發現脂肪肝合并環形或弧形高密度影時，應當警惕NAFLD合并HCC。其原因可能是由于腫瘤周圍受壓的肝細胞門靜脈血供減少，脂肪浸潤隨之減少而形成的。NAFLD-HCC通常沒有其他原因引起的HCC的典型的CT“快進快出”的特點，通常由于脂肪肝的背景致肝實質密度下降，與合并的HCC病灶間密度差異變小，其影像學特征具有較多的不典型性，且容易與多種局灶性病變混淆，應該引起足夠重視[20]。(2)MRI：通常情況下脂肪肝患者，由于肝臟脂質成分的作用使正相位時肝臟信號增高，而在反相位時，含脂質成分越多，肝臟的信號降低越明顯。NAFLD-HCC在正相位T1W1圖像，HCC病灶表現為相對低信號，由于脂肪肝背景在反相位的型號強度減低，HCC病灶的對比信噪比會隨著脂肪肝的嚴重程度而升高，甚至由負值轉為正值(由相對低信號轉為相對高信號)，對比信噪比絕對值越大，HCC病灶與脂肪肝背景的對比度越強，顯示也越明顯[21]。

2 NAFLD-HCC的治療

2.1 針對NAFLD及其相關代謝綜合征的治療 由于肥胖、2型糖尿病和NAFLD逐漸成為HCC的主要危險因素，為此針對NAFLD及其相關代謝綜合征的治療，對于NAFLD-HCC來說幾乎是病因治療。一方面可以減輕NAFLD及其相關代謝綜合征對心血管、腎臟、肝臟等影響，另一方面可見減輕NAFLD-HCC的進展。為此針對NAFLD的基本治療生活方式的治療對NAFLD-HCC的治療同樣重要。一項用于治療生活方式相關疾病的藥物對HCC的影響進行的薈萃分析[22]表明，2型糖尿病患者服用二甲雙胍與HCC風險降低相關。一項針對4298例HCC病例的大型薈萃分析[23]顯示，他汀類藥物可使HCC發生率降低37%，治療生活方式相關疾病可抑制HCC。同樣，減肥手術可減少NASH-HCC，與對照組相比，減肥組顯示新發HCC的發生率較低(0.05% vs 0.34%，P=0.03)。減肥可能成為HCC預防的一種選擇[21]。

2.2 針對NAFLD-HCC的治療 目前對NAFLD-HCC患者的治療的基本原則依舊是參照其他非NAFLD相關HCC的診療指南，常用的是巴塞羅那肝癌分期系統及日本肝癌協會肝癌診治指南，但這兩種HCC診療指南尚不能涵蓋臨床上HCC診療的全部，并且其各有優缺點。

NAFLD-HCC的治療由肝功能和HCC進展程度決定，符合肝癌實踐指南[25]和巴塞羅那臨床肝癌分期。BCLC分期系統(圖1)已在臨床實踐中被廣泛接受，也被用于許多新藥治療HCC的臨床試驗。因此，該分期系統已成為目前HCC常用的分期系統。該分期系統同樣適用NAFLD-HCC[24,26]。然而，NAFLD-HCC患者的術后病死率高于HCV-HCC患者。可能涉與NAFLD患者往往伴有血管病變(生活方式相關疾病的并發癥)。在修訂的第4版日本肝癌協會肝癌診治指南[27]中，新建立HCC的治療方法的臨床問題。該算法推薦基于以下5個因素組合的治療：肝功能儲備、肝外轉移、血管浸潤、腫瘤數量和腫瘤大小(圖2)。

注：M，轉移分類；N，淋巴結分類；PS，體能狀態；TACE，肝動脈化療栓塞術。

注：1)在肝切除術的情況下，建議根據肝損傷進行評估；2)對于孤立性HCC，推薦切除作為一線治療，消融作為二線治療；

2.3 二甲雙胍作為NAFLD-HCC患者的抗癌藥物 NAFLD患者中2型糖尿病發生風險高，患者發生NAFLD-HCC的風險顯著增高，2型糖尿病也參與癌癥進展。最近發表的許多研究[25-30]顯示，二甲雙胍可通過激活(磷酸化)AMP激酶(AMPK)抑制糖異生和脂解，尤其是在肝臟脂肪細胞中，二甲雙胍可減少脂肪酸合成和脂解。二甲雙胍治療患者中各種癌癥相關的發生率和死亡率均顯著下降，包括NAFLD-HCC。二甲雙胍尚具有抑制癌細胞增殖的作用，包括NAFLD-HCC。因此，二甲雙胍可能被證明是一種廉價的腫瘤預防藥物，副作用小，可以應用于NAFLD-HCC的預防及治療。

2.4 肝移植治療NAFLD-HCC 在終末期肝病患者中，NAFLD-HCC是肝移植的指征；在過去20年中，NAFLD/NASH是肝移植增長最快的指標[31-32]。Wong等[33]研究了61 868例接受肝移植的患者，包括10 061例NAFLD-HCC病例；NASH-HCC的發病率從2002年的8.3%增加到2012年的13.5%。約50%的NASH移植受者發生復發性NAFLD，但NAFLD-HCC患者肝移植后結局與非NAFLD相關HCC患者相似[34]。

3 總結

雖然隨著HBV/HCV-HCC發病率逐年降低，與之相反的NAFLD-HCC發病率逐年上升，然而，目前對NAFLD-HCC確切機制尚不十分清楚。近來研究[35]發現，PNPLA3 rs738409等位基因與更嚴重的肝脂肪變性、纖維化和NASH的存在有關。高風險的PNPLA3 rs738409 G等位基因與兒童患者和成人早期疾病表現相關，已被證明是肝硬化患者HCC發生的強預測因子。NAFLD中HCC的發生是人端粒酶逆轉錄酶基因和膜結合O-酰基轉移酶rs641738變異，后者與無進展期纖維化的NAFLD-HCC特別相關[36]。近來有研究[37]發現，骨橋蛋白、Dickkopf-1、miR-122、GSTP-1、RASSF1、LINE1可能是診斷NAFLD-HCC的可能血清腫瘤標志物。

雖然NAFLD-HCC的診斷和治療對于NAFLD-HCC患者的總體預后非常重要，然而對于NAFLD患者在沒發生HCC之前如何篩查可能存在的HCC風險或早期HCC顯得更為重要。目前多數指南推薦6個月的超聲聯合或不聯合AFP作為NAFLD-HCC的監測策略。然而，AFP作為一種生物標志物的敏感度和特異度在NAFLD-HCC中較差，在高達40%的NAFLD-HCC患者中尤其是在早期NAFLD-HCC中觀察到正常水平的AFP，因此AFP作為監測NAFLD-HCC的有效性在下降。超聲在熟練操作人員中的敏感度≈60%，特異度>90%。但對于肥胖患者超聲在檢測NAFLD-HCC的敏感度下降至20%。而此時CT或MRI能夠在98%的肥胖患者中檢測到HCC。由于無肝硬化背景的NAFLD患者中很大部分可能患有HCC，如何更好的篩查該類人群顯得尤為重要。由于CT電離輻射的影響,因此，MRI將是此類患者的更好替代篩查方法[38-39]。雖然目前對NAFLD-HCC診斷、治療和可能發生機制開展了一定的研究和總結，然而尚有許多臨床和基礎問題需要進一步深入研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：顏士巖負責文獻檢索，撰寫文章；范建高負責文章的整體指導、審核以及修改完善。