直接抗病毒藥物改善HCV相關肝細胞癌患者遠期預后效果的Meta分析

周 荃， 楊麗暉， 蔣芳清

長沙市第一醫院， 長沙 410000

據世界衛生組織統計，在過去30年，全球約有1400萬人患有肝細胞癌(HCC)[1]，HCC作為全球癌癥相關死亡第三大原因嚴重威脅人們健康[2-3]。導致其發生的主要原因為肝硬化，而肝硬化最重要的危險因素包括慢性嗜肝病毒感染、長期酒精攝入和非酒精性脂肪性肝病[4-5]，其中，HCV感染占10%～25%[6]。據報道，每年有20%～30%慢性丙型肝炎(CHC)患者發展為肝硬化，1%～4%的患者將進展為HCC[7]。因此，如何更高效、安全的抗HCV成為眾多研究者的關注點。

干擾素(IFN)聯合利巴韋林(ribavirin，RBV)方案在抗HCV治療中的應用已有數10年。自2011年開始，全口服直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral，DAA)因其方便、依從性高、適用范圍廣、高持續病毒學應答率(SVR)等優點逐漸代替IFN聯合RBV出現在抗HCV治療方案中[8-9]。但近期有關DAA治療導致HCC發生風險增高的話題引起了激烈的探討，諸多研究和論述對此觀點不一[10]，與此同時，人們開始關注丙型肝炎相關HCC患者應用DAA時是否會增加HCC復發而導致生存率降低。為了解決這一問題，本研究通過收集臨床隊列研究數據進行Meta分析，進一步評估DAA與無DAA(NDAA)方案對于丙型肝炎相關HCC患者在無復發生存率、HCC復發率、全因死亡率、肝臟相關病死率方面的差異，以期為今后的臨床工作提供更多的依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：(1)根據美國肝病學會標準診斷為丙型肝炎相關HCC的患者，性別、國籍、種族、年齡不限；(2)國內外公開發表的臨床隊列研究；(3)試驗組為DAA方案(方案不限)，對照組為NDAA方案；(4)試驗組研究對象無論是否達到SVR；(5)語言限定為中文和英文。排除標準：(1)試驗組為DAA聯合IFN；(2)HBV感染、長期攝入酒精、非酒精性脂肪性肝病等除HCV感染外其他原因造成HCC者；(3)失去隨訪者；(4)試驗尚在進行中，數據提取不全或結果未公開。

1.2 文獻檢索策略 通過計算機及手工檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、Pubmed、Embase、Cochrane Library等數據庫，嚴格按照納入與排除標準檢索從數據庫建庫起至2020年12月發表的符合此次研究要求的臨床隊列研究。以“慢性丙型肝炎、直接抗病毒藥物、肝細胞癌、生存率”等中文檢索詞,“CHC、DAA、HCC、Survival rate”等英文檢索詞檢索相應數據庫。

1.3 文獻篩選與資料提取 由兩名評價員分別根據納入和排除標準采用互盲形式進行文獻檢索和篩查，對篩選出的文獻進行核對，若發生分歧則討論協商，意見無法統一時由第三方決定?；拘畔ǎ簶颖玖?、發表文獻的作者及時間等；干預措施包括：隨訪時間、試驗組及對照組方案；結局指標包括：無復發生存率、HCC復發率、全因死亡率、肝臟相關病死率。

1.4 文獻質量評價 由兩名評價員分別采用互盲形式進行數據提取和方法學質量評價并核對，結果出現不一致時參考第三方意見。使用NOS量表進行偏倚風險評估。

1.5 統計學方法 使用RevMan 5.3軟件對最終納入文獻進行定量分析。采用χ2檢驗和I2檢驗來評估各項研究之間的異質性，當P>0.10 且I2<50%時，說明各項研究之間異質性較小，采用固定效應模型進行數據合并分析；當P≤0.10且I2≥50%時，說明各項研究之間異質性較大，先分析其異質性來源，若異質性仍然存在則采用隨機效應模型。敏感性分析采取依次去除單個研究，重新合并效應量，再判斷結果的可靠程度。本研究為二分類變量，采用RR和95%CI表示，最后繪制相應森林圖及漏斗圖。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選流程 評價員在互盲情況下根據中英文檢索詞共檢索到327篇文獻，去除重復文獻、剔除明顯不符合本研究標準的文獻后，余下40篇；進一步仔細閱讀文獻標題及摘要，篩選之后再進行全文閱讀，最終被納入定量分析的文獻共10篇[11-20]，共計3108例患者。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本情況及質量評價 共納入10篇臨床隊列研究[11-20]，均為英文文獻，納入研究的基本情況及質量評價見表1。

表1 納入研究的基本情況

2.3 Meta分析結果

2.3.1 無復發生存率比較 共7項獨立研究[11-14,16-17,20]報道了無復發生存率，DAA治療1084例，NDAA治療1535例。異質性分析提示：I2=90%，P<0.000 01，異質性較大，通過依次去除單個文獻進行敏感性分析，最終未找到異質性來源，但各研究之間未見方法學及臨床異質性，采用隨機效應模型合并分析(圖2)。結果顯示，試驗組和對照組比較差異有統計學意義(RR=1.38，95%CI：1.10～1.72，P=0.005)，說明DAA治療能夠顯著提高無復發生存率。

圖2 無復發生存率的Meta分析

根據年齡<65歲、年齡≥65歲，進行無復發生存率的亞組分析，其中3項研究[11-12,14]納入人群年齡<65歲，4項研究[13,16-17,20]納入人群年齡≥65歲。年齡<65歲的研究異質性較大，I2=96%，P<0.000 01，采用隨機效應模型合并分析(圖3)。結果顯示，試驗組和對照組比較無明顯差異(RR=1.84，95%CI：0.51～6.69，P=0.35)；年齡≥65歲的研究無異質性，I2=0，P=0.60。結果顯示，試驗組和對照組比較差異有統計學意義(RR=1.34，95%CI：1.26～1.43，P<0.000 01)。表明在年齡≥65歲人群中，DAA治療能夠顯著提高無復發生存率。

圖3 無復發生存率不同年齡的亞組分析

2.3.2 HCC復發率比較 共8項獨立研究[11-13,15,17-20]報道了HCC復發率，DAA治療940例，NDAA治療1158例。異質性分析提示：I2=86%，P<0.000 01，異質性較大，采用同樣的方法行敏感性分析，發現異質性來源于文

獻[12-13]。文獻[12]中的試驗組允許患者在隨訪期間間斷停藥，其他文獻均要求規律服藥；文獻[13]采用傾向評分匹配法進行統計學分析，方法與其他納入文獻不同。去除上述文獻后異質性分析提示：I2=0，P=0.83，無異質性，采用隨機效應模型合并分析(圖4)。結果顯示，試驗組和對照組比較差異有統計學意義(RR=0.52，95%CI：0.42～0.63，P<0.000 01)，說明DAA治療能夠顯著降低HCC復發率。

圖4 HCC復發率的Meta分析

2.3.3 全因死亡率比較 共4項獨立研究[12-13,16,20]報道了全因死亡率，DAA治療862例，NDAA治療1098例。異質性分析提示：I2=0，P=0.88，無異質性，采用固定效應模型合并分析(圖5)。結果顯示，試驗組和對照組比較差異有統計學意義(RR=0.42，95%CI：0.32～0.55，P<0.000 01)，說明DAA治療能夠顯著降低全因死亡率。

圖5 全因死亡率的Meta分析

2.3.4 肝臟相關病死率比較 共2項獨立研究[12,16]報道了肝臟相關病死率，DAA治療704例，NDAA治療735例。異質性分析提示：I2=59%，P=0.12，因研究數量較少無法進行敏感性分析，采用隨機效應模型合并分析(圖6)。結果顯示，試驗組和對照組比較差異有統計學意義(RR=0.37，95%CI：0.18～0.76，P=0.007)，說明DAA治療能夠顯著降低肝臟相關病死率。

圖6 肝臟相關病死率的Meta分析

2.4 發表偏倚分析 以無復發生存率行漏斗圖分析(圖7)。圖中顯示趨勢大致對稱，呈倒漏斗形，認為發表偏倚的可能性較小，結論可靠。

3 討論

在DAA上市前，IFN聯合RBV為抗HCV的主要方案[21]，但因SVR較低、不良反應多、耐受性差、使用范圍窄的局限性，無法滿足CHC患者的需求[22-24]。

DAA的出現帶來了高SVR、縮短治療時間、方便且減輕患者痛苦等諸多優點[25]，Bruno等[26]提出獲得SVR的患者發生HCC的風險降低、總體生存率得到提高，患者可能通過DAA治療降低HCC發生或復發的風險。正因如此，DAA作為抗HCV治療里程中的新突破一直備受關注。但近來出現的許多研究提到DAA治療可能會增加HCC的發生，Conti等[27]在肝硬化患者中對比了使用與不使用DAA治療的HCC發生及復發情況，結果發現DAA治療并未降低HCC發生或復發的風險；Reig等[28]觀察了使用DAA治療后HCC患者的復發情況，發現隨訪5.7個月后死亡或復發的患者占27.6%；Ravi等[29]也發現：使用DAA期間或治療后6個月內，9%的患者發生HCC，3%的患者出現新發可疑病灶。這些都可能影響DAA在未來的廣泛使用。而對于丙型肝炎相關HCC患者來說，還必須考慮到生存周期與DAA的使用成本，是否值得使用DAA治療這一問題亟待解決。為了深入了解這一問題，本研究系統分析了DAA與NDAA在丙型肝炎相關HCC患者中的無復發生存率、HCC復發率、全因死亡率、肝臟相關病死率方面的差異，通過納入最新多中心隊列研究結果以期達到收集更多研究數據、使結果更具代表性及說服力的目的。結果顯示：與NDAA組相比，DAA治療能夠顯著提高丙型肝炎相關HCC患者的無復發生存率、降低HCC復發率。Kostadinova等[30]與Persico等[31]提出，DAA能夠改善肝功能、減輕肝纖維化，逆轉肝臟炎癥、減輕肝細胞水腫，患者可能因此降低病死率，而本研究也表明DAA治療能夠降低全因死亡率及肝臟相關病死率，這些依據都將為DAA在丙型肝炎相關HCC患者中的應用提供有力支持。

文獻的偏倚風險均依據NOS量表來進行評估，分數≥6分為高質量研究[32]，本研究中納入的高質量研究達80%，結果真實可靠，且多為大型隊列研究，有可靠資料及固定檔案記錄，避免回憶偏倚。相較于既往研究，此次研究納入的文獻樣本量大，隨訪時間長，關注到HCC患者，因此本研究具有一定創新性。

此外，本研究仍然存在以下局限性，考慮到納入的文獻均為隊列研究，可能存在部分未控制的混雜因素，比如研究對象的選擇在年齡、Child-Pugh分期上可能略有差異，以及話題的新穎性以致目前的研究仍然相對較少，需要今后更多國內外大規模高質量的隨機對照試驗來豐富結論。

綜上，DAA治療對于丙型肝炎相關HCC患者是有益且安全的，利于改善無復發生存率，降低HCC復發率、全因死亡率及肝臟相關病死率，值得推廣以及應用。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：周荃負責提出研究選題，設計研究方案，實施研究過程，采集整理數據，起草、修訂、終審論文；楊麗暉負責調研整理文獻，設計論文框架；蔣芳清負責統計分析，指導性支持。