慢性肝病合并自身免疫性血液系統(tǒng)疾病的臨床特征及應用糖皮質激素治療效果分析

劉 龍， 劉 遙， 高方媛， 王憲波

首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院 中西醫(yī)結合中心， 北京 100015

慢性肝病的病因復雜，常見病因包括嗜肝病毒感染(HBV、HCV)、乙醇、自身免疫損傷等。慢性肝病患者可合并多種免疫性疾病，包括橋本氏甲狀腺炎、炎性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎小球腎炎等[1]。其中合并免疫性血液系統(tǒng)疾病者相對少見，偶見于國內(nèi)外個案報告[2]。本研究總結了慢性肝病合并自身免疫性血液系統(tǒng)疾病患者的臨床資料，并對患者治療情況進行分析，以期總結規(guī)律，指導治療。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2008年1月—2019年12月于本院住院確診慢性肝病合并免疫性血液系統(tǒng)疾病的17例患者的病例資料。17例患者中非病毒性肝炎患者共15例，其中自身免疫性肝病9例(占52.9%)。17例患者血液系統(tǒng)疾病分布：自身免疫性溶血性貧血(AIHA)患者6例，免疫性血小板減少癥(ITP)患者8例，Evans綜合征患者3例。

1.2 診斷標準 AIHA診斷參照2017年我國AIHA診斷與治療的專家共識[3]。AIHA的診斷標準包括：(1) 血紅蛋白(HGB)水平達貧血標準；(2) 檢測到紅細胞自身抗體；(3) 至少滿足以下一項，網(wǎng)織紅細胞百分比>4%或絕對值>120×109/L；結合珠蛋白<100 mg/L；TBil≥17.1 μmol/L(以非結合膽紅素升高為主)。

ITP 既往稱特發(fā)性血小板減少性紫癜，2007 年國際ITP工作組將其更名為“免疫性血小板減少癥”。ITP診斷參照國際 ITP 工作組及國內(nèi)指南制定的最新診斷標準[4-5]：(1) 血小板短期內(nèi)急劇下降，伴有牙齦出血及皮膚紫癜，而患者肝功能及凝血指標無明顯變化；(2) 骨髓穿刺涂片檢查除外白血病、巨幼細胞貧血、淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征等疾病，產(chǎn)板巨核細胞明顯減少；(3) 近期無輸血、感染、異常藥物使用等情況；(4) 抗血小板抗體陽性。

Evans綜合征診斷：臨床上如同時符合 AIHA及ITP的兩種疾病診斷，且可排除其他致溶血性貧血及血小板減少的原因，則可診斷Evans綜合征[6]。

1.3 療效標準 根據(jù)AIHA、ITP及Evans綜合征國內(nèi)外診治規(guī)范和最新的專家共識[3-6]，確定療效標準如下。完全緩解：HGB>120 g/L，血小板計數(shù)(PLT)>100×109/L；部分緩解：HGB>80 g/L，但未達正常，PLT>30×109/L，且至少比基礎PLT水平增加2倍，但未達正常；無效：未達完全緩解或部分緩解。本研究中將完全緩解及部分緩解定義為治療有效。

1.4 治療方案 13例患者進行足量規(guī)律糖皮質激素治療(初始2 mg·kg-1·d-1，5～7 d減量)：包括6例ITP患者，5例AIHA患者，2例Evans綜合征患者。3例患者靜脈注射人免疫球蛋白治療，9例患者進行成分輸血、止血治療。所有病例均應用保肝治療。

17例患者全部進行治療前后血常規(guī)、網(wǎng)織紅細胞、肝腎功能檢測，14例患者行Coombs試驗檢查，9例患者行骨髓形態(tài)學檢查，其中3例患者行骨髓病理活檢。

1.5 倫理學審查 本研究方案經(jīng)首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會審批，批號：(2021)第(004)-01號。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。不符合正態(tài)分布的計量資料以M(P25～P75)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 17例患者中男5例，女12例，年齡28～66歲，平均(47.88 ± 6.56)歲。患者慢性肝病疾病譜分布：自身免疫性肝炎(AIH)(肝硬化)5例，原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)4例，慢性乙型肝炎(肝硬化)2例，不明原因肝硬化2例，慢性藥物性肝炎2例，酒精性肝硬化1例，狼瘡性肝炎1例。17例患者中有14例(82.4%)因肝病首診，診療過程中出現(xiàn)血液系統(tǒng)疾病；3例(17.6%)患者因血液病首診，在診治過程中確診肝病(表1)。主要臨床表現(xiàn)為：乏力(15例，占88.2%)、黃疸(12例，占70.6%)、出血傾向(11例，占64.7%)。

表1 患者一般情況、基礎肝病及合并血液病種類、發(fā)病先后次序

用足量糖皮質激素治療的13例患者中有12例免疫性血液系統(tǒng)疾病治療有效，其中10例部分緩解(76.9%)，2例完全緩解(15.4%)，1例無應答(7.7%)，總有效率92.3%。

應用糖皮質激素的13例住院患者中，經(jīng)治療10例肝病好轉出院，肝病病情好轉率為76.9%(10/13)。未應用糖皮質激素治療的4例患者中，1例合并AIHA的酒精性肝硬化患者經(jīng)積極保肝及輸注洗滌紅細胞等治療后好轉，1例因肝病并發(fā)癥上消化道大出血死亡，1例因腦出血死亡，1例患者因療效不佳而自動出院；肝病病情好轉率為25.0%(1/4)。

2.2 3組患者治療前后實驗室指標比較 對ITP、AIHA、Evans綜合征患者治療前后化驗指標進行比較，顯示ITP組TBil、DBil治療后較治療前顯著下降(Z值分別為-2.205、-2.205，P值均<0.05)；AIHA組HGB治療后較治療前顯著升高(Z=-2.242，P<0.05)(表2)。

表2 ITP、AIHA及Evans綜合征患者治療前后實驗室指標比較

3 討論

既往認為，慢性肝病合并自身免疫性血液系統(tǒng)病變多與慢性乙型、丙型肝炎有關[7]。在慢性肝病的不同發(fā)展階段可能分別出現(xiàn)缺鐵性貧血、巨幼細胞貧血、溶血性貧血等不同類型的貧血，如慢性肝病進展至肝硬化階段可因脾功能亢進導致血小板減少，也存在病毒感染導致骨髓抑制、血小板生成素減少等其他多種病因可導致血小板減少[8-9]。肝炎病毒感染的慢性化過程可引起機體免疫功能紊亂，出現(xiàn)輔助性T淋巴細胞(Th)1/Th2亞群失衡：Th2 介導的體液免疫增強，刺激B淋巴細胞增殖和活化，產(chǎn)生抗自身紅細胞抗體及補體，導致AIHA[10]。慢性肝炎病毒感染出現(xiàn)免疫介導的血小板破壞為合并ITP的機制[11-12]。

自身免疫性肝病合并AIHA或ITP者均少見，合并Evans綜合征者更是罕見報道。國外曾報道1例AIH-PBC重疊綜合征患者出現(xiàn)Evans綜合征表現(xiàn)[13]。本次報告的17例慢性肝病患者中，15例均為非病毒性肝炎，包括AIH(肝硬化)、PBC、慢性藥物性肝炎、酒精性肝硬化、狼瘡性肝炎及不明原因肝損傷。

自身免疫性肝病涉及的免疫反應比較復雜，自身介導的免疫反應往往涉及多臟器、多系統(tǒng)，常合并其他器官或系統(tǒng)的自身免疫性疾病如類風濕性關節(jié)炎、炎性腸病等。AIH和PBC本身即為自身免疫性疾病，較多患者血液中可檢測到抗紅細胞抗體、抗血小板抗體，免疫介導破壞可導致相關免疫性血液病[14-18]。本組病例中有1例不明原因肝硬化合并AIHA患者，發(fā)病誘因為藥物：Temsirolimus(細胞周期抑制劑：CCI-779)，該藥物為特異性作用于mTOR靶位的丙酸酯類衍生物，是一種可用于腫瘤、多發(fā)性硬化、風濕性關節(jié)炎等疾病的mTOR信號通道抑制劑。AIHA屬于該藥物罕見的副反應[19]。

ITP及AIHA患者均需進行規(guī)律的激素治療，糖皮質激素治療是慢性肝病合并自身免疫性血液系統(tǒng)疾病的主要治療方法，本組病例中應用足量規(guī)律激素治療后不僅血液系統(tǒng)病變有效緩解(有效率92.3%)，而且肝病相關的指標也明顯改善(有效率76.9%)。AIHA組治療后HGB水平顯著升高，血液病改善程度更為理想。提示對于AIHA的慢性肝病患者，糖皮質激素治療有效。而ITP組治療后TBil水平顯著下降，肝病改善程度較理想。究其原因，可能與ITP組中有4例患者基礎肝病為AIH或PBC，糖皮質激素本就是自身免疫性肝病的主要治療藥物有關。本組病例中2例慢性乙型肝炎(肝硬化)患者應用激素治療血液病療效均滿意，應用激素前均已進行核苷類似物抗病毒治療，激素治療后肝功能亦穩(wěn)定。但值得注意的是，由于激素治療可能導致肝炎病毒復制，加重肝病，故對于慢性病毒性肝炎合并ITP或AIHA的患者，在應用激素治療過程中應注意監(jiān)測肝功能及肝炎病毒核酸指標，注意調(diào)整保肝治療，酌情調(diào)整激素用量，防止肝病惡化。

綜上，對于慢性肝病特別是自身免疫性肝病治療過程中出現(xiàn)貧血或血小板減少者應加強重視，盡快進行骨髓穿刺及完善相關檢查以期盡早明確診斷。對已經(jīng)明確診斷者應根據(jù)免疫性血液系統(tǒng)疾病診治要求加用激素及免疫抑制劑進行治療，對于激素應答欠佳者進行有效的基因靶向治療，避免延誤病情。本研究為單中心研究，由于病例相對少見，納入總樣本量偏少，統(tǒng)計學結果支持了糖皮質激素治療的有效性，但結果仍有待于進一步擴大病例數(shù)予以驗證。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：劉龍負責數(shù)據(jù)采集、研究設計及文章撰寫；劉遙、高方媛參與數(shù)據(jù)分析過程及修改文章關鍵內(nèi)容；王憲波對研究的設計及實施給予指導與支持。