胸腺肽a1對老年患者腹腔鏡胰十二指腸切除術后并發癥的影響

李 穎， 梁 平

解放軍陸軍軍醫大學第二附屬醫院 肝膽外科， 重慶 400036

胰頭癌、膽管下段癌、十二指腸癌是臨床常見疾病，中老年患者居多，發病率呈逐年上升趨勢。目前腹腔鏡胰十二指腸切除術(laparoscopic pancreaticoduodenectomy, LPD)是胰腺惡性腫瘤的首選手術方式。雖然經腹腔鏡方式較開腹胰十二指腸創傷小，但仍有較高的手術并發癥，甚至危及生命[1-2]。文獻[3-4]報道，老年患者在LPD術后的病死率增加，老年人易罹患感染、自身免疫性疾病以及腫瘤等，免疫功能隨著年齡增加而逐漸下降，并且免疫功能與術后并發癥的發生有著密切關系。如何改善老年手術患者的免疫功能，減少術后感染并發癥已成為臨床治療中的一大難題。胸腺肽a1是一種細胞免疫增強劑，具有增強患者機體免疫功能的作用[5]。本研究通過分析老年患者圍手術期體液和細胞免疫指標以及術后感染并發癥發生率，探討老年患者LPD圍手術期免疫狀態與術后感染并發癥發生率的關系，使用胸腺肽a1對患者免疫功能及術后感染并發癥的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2014年6月—2018年6月本院收治的43例行LPD的老年患者(66～83歲)，隨機分成圍手術期應用胸腺肽a1組(聯合組，n=22)和未使用胸腺肽a1組(對照組,n=21)。

1.2 納入標準及排除標準 納入標準：(1)術前影像檢查無遠處轉移，未侵犯血管;(2)術前檢查肝功能為Child-Pugh A級;(3)臨床資料完整。排除標準：(1)中轉開腹者;(2)術中發現有轉移，未能達到R0切除，給與放射性粒子置入者;(3)術前有較嚴重的呼吸系統慢性疾病如慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、肺氣腫者，術前檢查有明確的肺部感染者；(4)術中出血量超過800 ml者；(5)近期有放化療或免疫生物治療，合并免疫系統疾病；(6)術后病理結果非惡性腫瘤者；(7)臨床資料不完整。

1.3 研究方法 手術均為同一組手術醫師實施，麻醉方式為氣管插管全身麻醉，兩組患者術前及術后常規用藥相同。腹腔鏡手術氣腹壓力控制在12～14 mm Hg，5孔法。手術結束常規于膽腸、胰腸吻合口附近放置腹腔引流管各1根。聯合組應用胸腺肽a1方法：術前3 d給予1.6 mg，皮下注射，共1次；術后1～7 d給與1.6 mg，皮下注射，1次/d。測腹水淀粉酶判斷有無胰漏。采用流式細胞術檢測患者術前入院時、術后第3天、術后第7天血清IgG、IgA、IgM、外周血中性/淋巴細胞比值(NLR)、CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+，并檢測患者C反應蛋白(CRP)水平。使用ELISA試劑盒檢測患者血清中IL-2、IL-10、TNFα、IFNγ含量。

1.4 觀察指標 (1)免疫功能指標：血清IgG、IgA、IgM、NLR、CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+。(2)炎癥因子水平：血清IL-2、IL-10、TNFα、IFNγ含量。(3)手術并發癥：肺部感染、胰漏、腹腔感染(腹水細菌培養為陽性結果)。

1.5 倫理學審查 本研究符合《赫爾辛基宣言》要求，患者及家屬均簽署知情同意書。

2 結果

2.1 一般資料 43例老年患者中男性28例，女性15例，中位年齡73.2歲。所有患者均行LPD，胰腸吻合方式均為黏膜對黏膜吻合。術后病理診斷胰頭癌18例，胰腺鉤突癌7例，膽管下段癌10例，十二指腸癌8例。術前合并黃疸39例，重度黃疸均行術前經皮肝穿刺膽道引流。引流后TBil均不超過120 mmol/L。肝功能為Child-Pugh A 級。合并高血壓21例，糖尿病13例，高血壓合并糖尿病8例，心臟瓣膜置換術3例，心臟起搏器置入2例，乙型肝炎7例。兩組患者在年齡、性別、手術方式、吻合方式、肝功能分級、合并癥、腫瘤病理類型等方面差異均無統計學意義(P值均>0.05)。

2.2 患者免疫功能變化分析 術后第3天：聯合組血清IgG、IgA、IgM、CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平顯著高于對照組(P值均<0.05)，NLR顯著低于對照組(P<0.05)；聯合組NLR較入院時明顯升高(P<0.05)。

術后第7天：聯合組血清IgG、IgA、IgM、CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平顯著高于對照組(P值均<0.05)，NLR顯著低于對照組(P<0.05)；對照組血清IgG、IgA、IgM、CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平較入院時均明顯下降(P值均<0.05)，NLR明顯升高(P<0.05)，聯合組血清IgG、IgA、IgM、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NLR水平較入院時無顯著性差異(P值均>0.05)(表1)。

表1 患者術前入院時、術后3天、術后7天的免疫功能指標情況

2.3 手術并發癥情況 2組間肺部感染和腹腔感染情況比較差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表2)。

表2 兩組術后并發癥的比較(例)

2.4 患者CRP、血清炎癥因子情況 術后第3天：2組患者血清CRP、IL-2、TNFα、IFNγ水平較入院時均明顯升高(P值均<0.05)；聯合組患者血清IL-2、IL-10、IFNγ水平高于對照組，CRP、TNFα水平低于對照組(P值均<0.05)。

術后第7天：聯合組患者IL-2、IL-10、TNFα、IFNγ水平較入院時明顯升高(P值均<0.05)，對照組患者CRP、IL-2、TNFα、IFNγ水平較入院時明顯升高(P值均<0.05)，IL-10水平較入院時顯著降低(P<0.05)；聯合組患者IL-2、IL-10、IFNγ水平均顯著高于對照組(P值均<0.05)，CRP、TNFα水平均低于對照組(P值均<0.05)(表3)。

表3 患者術前入院時、術后3天、術后7天的CRP、炎癥因子水平

3 討論

老年惡性腫瘤患者機體功能衰退，常伴有高血壓、糖尿病、血脂異常等基礎性疾病和因腫瘤導致的肝功能異常，低蛋白血癥，免疫力低下。LPD較開腹胰十二指腸切除術具有創傷小、切口小、術后恢復快的特點[1]。國內外均有報道[6]稱腹腔鏡手術較傳統開腹手術治療直腸癌更具優勢，可降低術后患者的并發癥及病死率。逐步成為首選的手術方式，但其仍會在術后短期內引起免疫抑制和應激反應。有研究[7]指出手術創傷可引起患者兒茶酚胺、皮質醇等水平增高，造成機體淋巴細胞再分布以及白細胞趨化性下降，導致機體免疫功能不同程度抑制，且手術創傷越大、免疫功能受抑制程度越嚴重。外科手術干預可引起患者兒茶酚胺、皮質醇等水平增高，造成機體淋巴細胞再分布以及白細胞趨化性下降，導致機體免疫功能不同程度抑制，且手術創傷越大、免疫功能受抑制程度越嚴重[8]。

免疫功能抑制可導致術后并發癥發生，免疫治療與手術治療具有協同作用：手術降低腫瘤負荷，消除免疫抑制因素，增強免疫治療效果；免疫治療清除術后微小殘留病灶，降低復發[9]。胸腺肽a1可通過增強T淋巴細胞、DC細胞和抗體的應答發揮抗腫瘤效應，也可直接增加腫瘤細胞的抗原和MHC-I表達。胸腺肽a1治療可提高腫瘤患者的免疫功能，降低術后感染發生率，并延遲復發，改善患者生存[10]。

IgG是機體抗感染的重要屏障，對人體的免疫功能起了重要的作用，手術創傷可導致機體IgG下降，進一步加重創傷[11]。T淋巴細胞在對細胞免疫中發揮重要作用，CD4+、CD8+、CD4+/CD8+能有效反映機體免疫調節狀態，CD4+/CD8+下降提示免疫功能降低[12]。T淋巴細胞亞群是機體細胞免疫功能的重要指標。當前對于免疫指標的研究主要集中在和血清IgG和T淋巴細胞亞群內CD4+/CD8+的變化上[13]。本研究發現，使用胸腺肽a1的患者術后免疫指標與術前相比無顯著差異(P值均>0.05)，而對照組術后免疫指標較術前均顯著降低(P值均<0.05)。結果說明老年患者LPD圍手術期應用胸腺肽a1可增強患者免疫功能。此外，聯合組患者術后免疫指標較對照組有顯著升高(P<0.05)，并且術后肺部感染、腹腔感染發生率較對照組均明顯降低(P值均<0.05)。說明老年患者LPD圍手術期應用胸腺肽a1可抑制術后感染并發癥發生。

在正常生理狀態下，炎性因子水平應處于較為穩定的狀態，而當機體出現損傷后，其水平可見明顯變化[14]。CRP是一種能夠敏感反映機體應激反應的非特異性反應蛋白，能夠準確反映機體的損傷程度；IL-2是一種具有多種調節功能的細胞因子，主要由活化的Th1細胞和CD4+T淋巴細胞產生的糖蛋白，具有明顯的免疫效應作用；TNFα由巨噬細胞分泌而來，能促進T淋巴細胞分泌炎性因子；IL-10是一種抗炎細胞因子，具有重要免疫調節功能；IFNγ作用為激活巨噬細胞并促進其功能，促進多種細胞表達MHC-Ⅰ類和MHC-Ⅱ類分子，促進CTL成熟激活[15-16]。本研究發現使用胸腺a1后能夠抑制促炎癥因子TNFα升高趨勢，同時促進抗炎因子IL-10表達。胸腺a1還能夠促進IL-2、IFNγ表達，促進T淋巴細胞活化。可見，使用胸腺a1能夠調節炎性因子的表達，有效改善了機體的炎性反應，增強機體抗感染能力。

綜上所述，老年腫瘤患者手術創傷可導致免疫功能降低，圍手術期應用胸腺肽a1可有效提高患者免疫功能，并降低術后感染并發癥發生率，保障術后的生存質量，適于臨床應用。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：李穎負責課題設計，擬定寫作思路，撰寫文章并最后定稿；梁平負責資料分析，收集數據。