酒精性肝病合并肌肉減少癥的研究進展

王 倩， 常春艷， 楊 松,3,4

1 解放軍聯勤保障部隊第九六〇醫院 藥學部， 濟南 250031； 2 首都醫科大學附屬北京地壇醫院 肝病中心， 北京 100015； 3 北京大學醫學部北京地壇醫院教學醫院 肝病中心， 北京 100015； 4 青海省第四人民醫院 肝病二科， 西寧 810000

酒精性肝病(ALD)是由于長期大量飲酒導致的肝臟疾病，是危害我國人民健康的主要肝臟疾病[1]。近年來ALD患者合并肌肉減少癥(以下簡稱肌少癥)的問題引起廣泛關注。約有60%的ALD患者合并肌少癥。合并肌少癥會導致ALD患者預后進一步惡化，而改善肌少癥可能對ALD患者預后具有改善作用。本研究擬就ALD患者合并肌少癥的流行病學、發病機制、對ALD預后影響及治療等進展綜述如下。

1 肌少癥概述

肌少癥是一種進行性、廣泛性地以骨骼肌量減少、肌力下降和體能減退為特征的綜合征，肌少癥可導致機體失能、生活質量下降和死亡等不良后果[2-3]。肌少癥可分為原發性與繼發性兩種。原發性肌少癥主要與年齡有關；繼發性肌少癥主要由不良的飲食攝入、營養不良和慢性疾病如慢性肝病等導致。隨著肌少癥認識的不斷深入，目前對于肌少癥的診斷包含3個因素，分別是肌力下降、肌量下降與體能下降。其中肌力下降是肌少癥診斷的關鍵，肌量下降是診斷的重要依據，體能下降則是嚴重肌少癥的標志[2-3]。2019年亞洲肌少癥工作組(Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS)更新了肌少癥診療共識[3]，針對亞洲人群的體型、體成分組成、生活方式和體力活動方面的特點制定了亞洲肌少癥診斷標準(表1)，可供我國肌少癥臨床診療及研究參考。

表1 2019年AWGS肌少癥的診斷標準及臨界值

除上述采用BIA與DXA方法進行肌少癥評價外，近年來采用CT與MRI等檢查來評價肝病相關肌少癥的研究日益增多[4-5]。這是由于CT和MRI可對肌量、肌肉密度及肌肉內脂肪組織進行精確客觀定量。歐洲肝臟病學會建議通過腹部CT/MRI評估肝硬化患者肌少癥[6]。CT或MRI影像軀體橫斷面骨骼肌總面積與全身骨骼肌含量呈線性正相關，該相關性不受年齡、性別、身高、體質量、種族等影響，尤其是第三腰椎層面的骨骼肌總面積與全身骨骼肌含量的相關性最高[7-10]。

L3骨骼肌指數(skeletal muscle index at the third lumbar vertebra，L3SMI)是目前肝病相關肌少癥最常用的骨骼肌質量評估方法之一。特別是CT測量的骨骼肌質量不僅能反映軀體肌肉總量，還與患者握力、步速等顯著相關，可在反映機體肌肉量的同時反映肌力和體能表現，可反映患者整體肌少癥的情況[7]。目前L3SMI評價肌少癥的臨界值尚不統一。Prado等[11]在加拿大開展的一項針對呼吸系統及胃腸道腫瘤患者的流行病學調查，確立男性L3SMI<52.4 cm2/m2、女性<38.5 cm2/m2作為診斷肌少癥的標準，這一標準被后續多項研究采用。Carey等[12]2017年發表的一項涉及北美5所移植中心的多中心研究，以L3SMI 評估等待肝移植的終末期肝病患者的肌少癥情況，將臨界值定為男性<50 cm2/ m2和女性<39 cm2/ m2。Romagna等[13]對83例肝硬化患者分別采用上述Carey等[12]和Prado等[11]研究中的臨界值進行肌少癥診斷，結果表明兩種標準診斷肌少癥得出的患病率并無顯著性差異。目前對于不同人種之間肌少癥的診斷臨界值是否通用還存在爭議。Carey等[12]研究結果顯示，在5所肝移植中心396例待肝移植的肝硬化患者中，西班牙裔或非西班牙裔白人、亞裔、黑人、其他人種的L3SMI中位值差異并無統計學意義，提示種族對L3SMI的影響有限。但Imai等[14]一項關于日本肝癌患者的肌少癥研究報道中確立的肌少癥臨界值為男性L3SMI≤36.0 cm2/m2、女性≤29.0 cm2/m2。國內研究者基于上海正常人群的人體測量學及人體成分指標的相關性，確立肌少癥臨界值為男性L3SMI<53.23 cm2/m2、女性<39.17 cm2/m2[15]。除了L3SMI，腰大肌厚度/身高比(psoas muscle thickness/height，PMTH)對檢測肝硬化患者肌少癥和預測預后也有大量研究。Gu等[16]對653例肝硬化患者開展的有關PMTH與L3SMI的相關性以及最佳PMTH臨界值的研究顯示，男性和女性PMTH與L3SMI的相關性均較好(P<0.001)；評估肌少癥的最佳PMTH臨界值男性為17.3 mm/m，女性為10.4 mm/m。總體而言，目前肝病相關肌少癥研究中的評估方法及臨界值范圍差異較大，且許多研究中僅通過測定骨骼肌質量診斷肌少癥，對肌力與體能的評估不足，研究結果數據差異比較大[5,14,17]。我國肝病相關肌少癥研究亟需大樣本、多中心的研究來確立統一的診斷規范與診斷標準。

2 ALD患者合并肌少癥的流行病學

ALD的各個階段均可發生肌少癥，其嚴重程度取決于肝病的嚴重程度以及過量飲酒的嚴重程度。綜合現有ALD營養評估的數據，有60%～70%的ALD患者合并不同程度的肌少癥[18-19]。從不同肝病類型合并肌少癥的情況來看，ALD患者與代謝相關脂肪性肝病、病毒性肝炎等其他肝病相比，ALD患者肌少癥的流行率及嚴重程度通常高于代謝相關脂肪性肝病等其他肝臟疾病患者，這可能與乙醇及其代謝產物會額外造成骨骼肌代謝異常有關[19-20]。Welch等[21]最近發表的關于肝硬化病因(包括ALD、病毒性肝炎和代謝相關脂肪性肝病等)對肌少癥影響的研究顯示，ALD是導致肌少癥的獨立危險因素(P=0.011)，ALD患者初始肌肉面積最小，肌肉面積減少速度最快，肌肉損失率最高。Gu等[16]對653例肝硬化患者(包含ALD 326例、病毒性肝炎269例、其他58例)肌少癥的研究也提示，與其他肝病患者相比，ALD患者更容易發生肌少癥(OR=1.592，95%CI：1.080～2.346，P=0.019)。從ALD本身的疾病譜而言，現有證據提示酒精性肝炎患者發生肌少癥概率高于酒精性肝硬化患者，這可能與重癥酒精性肝炎患者存在急性炎癥反應導致骨骼肌量減少有關[19-20]。

3 ALD合并肌少癥的發病機制

肝臟疾病本身作為繼發性肌少癥的常見原因，其肌少癥發生與食欲下降、能量攝入不足、營養消化和/或吸收不良、體力活動減少等有關[19]。此外肝臟疾病尤其是肝硬化與終末期肝病患者往往存在糖原代謝異常，在此過程中需要分解更多骨骼肌蛋白提供氨基酸進行糖異生導致骨骼肌減少增加；肝臟疾病相關的血氨升高可通過作用于肌生長抑制素以及雷帕霉素復合物1(mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1)通路減少骨骼肌蛋白合成，增加肌肉細胞自噬導致肌肉量減少。此外肝硬化本身存在的激素紊亂(胰島素樣生長因子1、維生素D及睪酮水平降低)、炎性細胞因子激活(TNFα、IL-6表達上調)和其他代謝紊亂也會導致骨骼肌蛋白合成受損以及肌細胞自噬增加[22]。

除了一般肝病相關肌少癥發病機制外，酒精及其代謝產物還可以通過多種機制導致肌少癥的發生。Davuluri等[23]研究顯示，乙醇通過抑制磷酸肌醇3激酶γ，破壞了內源性蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A，PP2A)抑制劑與PP2A的結合，使骨骼肌中的PP2A被靶向激活，導致mTORC1和磷酸腺苷激活蛋白激酶去磷酸化從而造成骨骼肌蛋白質合成減少、自噬增加。對于高血氨引起的骨骼肌細胞損傷，酒精可通過上調骨骼肌細胞上氨轉運蛋白RhBG表達，進一步增加骨骼肌細胞內的氨濃度，加重高血氨導致的骨骼肌細胞損傷[24]。過量飲酒還可以下調血漿及肌肉胰島素樣生長因子1水平，減少肌肉蛋白合成[20]。酒精本身即可導致炎癥因子TNFα與IL-6表達，后兩者可作用于泛素蛋白酶途徑加速骨骼肌蛋白降解[20]。酒精可直接影響骨骼肌細胞線粒體功能，降低骨骼肌細胞ATP水平，導致氧自由基沉積，降低線粒體蛋白合成水平并促進骨骼肌細胞自噬[25]。酒精本身還可以通過上調去乙酰化酶抑制骨骼干細胞活性，影響骨骼肌再生[26]。因此，酒精的直接作用和繼發肝損傷的交互影響或疊加作用，可能共同導致或加重了肌少癥的發生。

4 ALD合并肌少癥對疾病預后的影響

肝病患者相關肌少癥發生不良臨床事件及死亡風險增加，與無肌少癥的患者相比，合并肌少癥的肝硬化患者生存率顯著降低[27-29]，發生感染[28-29]、頑固性腹/胸水[28]、肝性腦病[30-32]、衰弱[33]等并發癥的發生率明顯升高。肌少癥不僅是肝硬化患者顯性和輕微型肝性腦病的獨立危險因素，同時可增加經頸靜脈肝內門體分流術后發生肝性腦病的風險[34]。此外，肌少癥還是男性肝硬化患者發生原發性肝癌的獨立風險因素[35]。肝移植患者圍手術期肌少癥不僅可顯著增加肝移植等待時間和移植后患者的病死率[12,36]，還會延長患者移植術后住院時間和機械通氣時間，增加肝移植術后并發癥特別是敗血癥或嚴重感染的發生率[17]。對接受根治性切除或射頻消融術的原發性肝癌患者，伴有肌少癥的患者復發率更高[37]，肌少癥還會增加原發性肝癌患者術后1年的病死率[38]。雖然相關研究[16-17，39]中入組患者均包含相當比例的ALD患者(16%～50%)，但上述研究并非只針對ALD患者。最近Al-Azzawi等[40]發表的有關肌少癥與酒精性肝炎嚴重程度以及與病死率、30 d再入院率、并發癥、感染和住院時間等之間的相關性研究結果與上述結論基本一致。該研究納入194例成年酒精性肝炎患者，結果顯示肌少癥組的MELD評分更高(21.5分 vs 24.2分，P=0.03)，BMI更低(24.5 kg/m2vs 29.6 kg/m2，P<0.001)，住院時間顯著延長(17.2 d vs 12.4 d，P=0.003)；此外肌少癥組患者發生肺炎(OR=2.34，95%CI：1.19～4.62，P=0.01)、敗血癥(OR=2.39，95%CI：1.23～4.64，P=0.01)和肝性腦病(OR=2.48，95%CI：1.30～4.71，P=0.006)的風險更高。

5 ALD合并肌少癥的干預措施

對于ALD合并肌少癥患者，戒酒一方面可改善ALD，還對肌少癥有一定緩解作用。但單純戒酒對于患者肌少癥緩解作用有限，在戒酒基礎上還要針對肌少癥進行系列的干預措施。目前ALD合并肌少癥的干預措施主要包括營養支持與運動干預，激素替代治療及藥物干預也有大量研究探索。

首先，肌少癥患者應保證足夠的熱量及蛋白質攝入，營養治療可改善酒精性肝硬化與酒精性肝炎患者臨床轉歸[41]。鼓勵胃腸內營養支持，腸內營養不能滿足機體需求的患者可考慮腸外營養[42]。建議日間少食多餐，睡前加餐，以縮短空腹狀態的持續時間；睡前高蛋白零食和富含蛋白質的早餐結合有助于逆轉患者的合成代謝抵抗和骨骼肌量減少，改善肌少癥[43]。補充富含亮氨酸的支鏈氨基酸(branched-chain amino acid, BCAA)有利于骨骼肌質量和功能的恢復。BCAA可通過骨骼肌合成谷氨酰胺，降低血氨水平；還可抑制氨基酸缺乏傳感器改善肌肉質量的減少[44]； BCAA中的亮氨酸可以激活mTORC1信號途徑、抑制自噬[45-46]。補充BCAA可提高肝硬化肌少癥患者的生存率[27]、預防肝性腦病的發生及延緩肌少癥的進展[47]。

抗阻運動和有氧運動也可改善患者骨骼肌的質量和功能。但對肝硬化患者，運動過程中較低的運動耐受和增加的肌肉產氨作用可能減少了獲益[48]。Naseer等[49]通過薈萃分析明確不同干預措施對肝硬化合并肌少癥的療效，初步證據表明有氧運動后肌肉質量、力量和身體功能都有所改善。補充BCAA聯合步行鍛煉或口服亮氨酸聯合中等強度運動可提高肝硬化患者運動能力、肌肉質量和生活質量評分[50-51]。雖然目前對 ALD患者的運動方式還沒有具體的建議，但鼓勵適當活動或鍛煉以刺激肌肉組織合成代謝，改善肌肉質量和功能。未來尚需要高質量的隨機對照試驗進一步驗證運動療法在ALD特別是酒精性肝硬化患者中的安全性及有效性，以及明確運動與補充氨基酸的時機[52]。

此外，Sinclair等[53]報道對于性腺功能低下的男性進行睪酮替代治療證明能有效改善肝硬化患者的肌少癥，但上述干預措施對患者肝臟功能及整體生存的潛在影響還需要更大規模的研究。Kumar等[54]研究顯示長期降氨治療有助于改善肝硬化患者肌少癥病情。近年來針對肌少癥的靶向治療藥物如肌生長抑制素拮抗劑等已先后進入臨床研究階段，但這些藥物對于合并肝病的肌少癥患者的療效與安全性還需進一步驗證[55]。

6 小結和展望

ALD合并肌少癥與患者的預后密切相關，應引起臨床足夠重視。ALD患者合并肌少癥的相關研究亟需統一各種檢測方法的臨界值。對于我國ALD合并肌少癥的流行病學、診斷標準、臨床表型及與患者預后的關系均有待進一步明確。戒酒對于改善ALD患者肌少癥病情具有一定緩解作用，但還需結合營養支持、運動調理個體化施行。后續需要探索激素替代治療、降氨治療及針對肌少癥的靶向治療對于ALD合并肌少癥患者的療效與安全性，以更好地糾正肌少癥，改善患者臨床結局與生活質量。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王倩負責文獻檢索分析，撰寫論文；常春艷參與文獻檢索及修改論文；楊松負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。