肝移植術后感染相關危險因素的研究進展

趙 云， 趙禮金

遵義醫科大學附屬醫院 肝膽胰外科， 貴州 遵義 563000

肝移植術現已作為治療急性或慢性肝衰竭、原發或繼發性肝腫瘤以及罕見代謝性肝病的最佳選擇。全球首例人體肝移植術由美國匹茲堡大學Thomas Starzl教授于1963年成功實施，隨著外科技術手段的日臻成熟、新型免疫抑制劑的不斷研發以及圍手術期護理經驗的長久積累，肝移植的禁忌范圍不斷縮小，肝移植術后受體存活率也穩步提高，現術后5年生存率可達60%～80%[1-2]。盡管如此，在多方面因素的影響下，術后感染仍然是肝移植失敗的主要原因，并且在所有的器官移植中，肝移植的術后感染發生率最高[3-4]。有關資料[5]顯示，感染不僅是造成肝移植患者死亡的重要原因，也是患者再住院的主要原因，這不僅對患者及其家人造成巨大痛苦，也為國家帶來不少財政負擔。因此，臨床醫師對術后感染應予以足夠的重視。本綜述將從供體相關因素、受體相關因素及其他因素等方面，擬對近年來肝移植術后感染的相關危險因素研究作一總結，為臨床上有效防治肝移植術后感染提供理論依據。

1 供體相關因素

肝移植供體可分為公民逝世后器官捐獻和活體供體，我國鑒于對腦死亡法律支持框架的缺位，故主要以公民逝世后器官捐獻為主，即心臟死亡后器官捐獻，而這些供體原發病大多為嚴重創傷或腦血管意外等，起初往往處于昏迷狀態，這無疑增加了誤吸及肺部感染的風險，同時，嚴重的腦外傷會繼發引起細胞免疫系統嚴重損傷、血流動力學不穩定以及腸道菌群移位，更易導致感染，且此類供體通常ICU的住院時間較長，進行的有創操作較多，據林建文等[6]研究發現，此類供體捐獻前的感染率超過了30%，且供體捐獻前感染和開放性外傷史是肝移植術后受體發生細菌感染、真菌感染的危險因素。因此，對于這種潛在的供體而言，密切的感染狀態監控和適當的抗感染治療顯得尤為重要，此外，還應盡可能減少有創操作。Altman等[7]通過全基因組測序證實耐甲氧西林金黃色葡萄球菌可以通過尸體供肝傳播，盡管該受體的感染是從1例耐甲氧西林金黃色葡萄球菌心內膜炎和菌血癥的已故供體中獲得的。通過查閱文獻[8]得知，腦死亡患者體內的TNF濃度明顯高于正常范圍，其器官免疫損害的發生風險驟增，進一步導致肝臟、腎臟等外周器官損傷，從而增加了受體感染的風險。邵文雨等[9]研究顯示，供體Alb水平低下及TBil水平升高是肝移植受體術后感染的危險因素，并認為Alb是術后感染的獨立保護因素。然而，該團隊的另一項研究[10]并未支持這一觀點。供體年齡是否與肝移植術后感染有關，目前尚存爭議，但最近有國外學者[11]發現，供體與受體年齡相差大于10歲是手術部位感染的危險因素。此外，高齡供體也被證明與術后巨細胞病毒感染有關[12]。供肝的類型方面，相關研究[13]發現左葉和S2單節段移植是發生腹腔內感染的重要危險因素。

2 受體術前相關因素

2.1 年齡、性別、BMI 兒童免疫系統尚未完全發育成熟，而中老年人群的自身免疫力隨著年齡的進一步增長而逐漸下降，因此此類受體是易感人群，術后易發生感染，受體年齡已被證明與肝移植術后感染有關。例如，在對兒童肝移植的研究[14]中發現，受體年齡<1歲是術后早期血流感染的獨立危險因素，而在成人肝移植中，受體年齡>45歲是術后感染的獨立危險因素。此外，Kim等[15]的研究結果顯示，受體年齡>55歲是菌血癥的危險因素；Pirat等[16]發現當受體年齡>60歲時，相比于60歲以下患者，其術后發生感染的概率將增加2.4倍。

對于受體性別并沒有過多關注，但最近一篇共納入17項研究的薈萃分析[17]發現，受體性別是肝移植術后發生血流感染的危險因素。近年也有文獻[18]顯示，女性受體肝移植術后巨細胞病毒、單純皰疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒感染的發病率略高于男性(54.7% vs 45.3%)。另外，在成人肝移植術中，較高的BMI也大大增加了術后早期尿路感染和巨細胞病毒感染的風險[19]。

2.2 MELD評分和Child-Pugh評分 近年來，等待肝移植患者日益增加與供肝匱乏之間的矛盾日益凸顯，為合理分配肝源，即出現了目前最為廣泛認可和應用的兩項病情評價系統：MELD評分和Child-Pugh評分。研究顯示，評分高低與肝移植術后感染有一定關聯。例如，據韓國學者[20]報道，術前高MELD評分是術后感染的相關因素，并建議為防止手術后感染，應在合適的時間進行手術。另外，意大利肝臟學會報告的肝移植術后感染的危險因素中就包括了MELD評分>30分[21]，更有相關文獻[22]顯示，MELD評分20～30分者，其術后發生真菌感染的相對風險約增加2倍；若>30分者，這一比例則上升至4倍以上。MELD評分>30分亦是巨細胞病毒感染的獨立危險因素[23]。此外，日本的一項研究[24]表明Child-Pugh C級是移植后菌血癥的獨立危險因素。

2.3 受體原發疾病、潛在的并發癥 杭州標準的提出，讓我國更多等待肝移植的患者看到了移植的曙光。就我國肝移植情況而言，肝癌患者占據主體部分，而對于癌性疾病，患者常表現出消瘦、營養不良等惡病質的表現，營養不良、術前低體質量是肝移植術后感染的相關危險因素。另外，等待肝移植的患者往往合并有一些潛在的病癥。移植前感染，尤其是移植前兩周的肺炎被認為是肝移植術后早期感染的獨立危險因素[25]。楊春華等[26]研究發現，術前合并高血糖患者發生肝移植術后感染的比例高于血糖正常者(9.6% vs 2.8%)，提示術前合并糖尿病與術后真菌感染關系密切。另外，術前慢性阻塞性肺疾病、腦病也與肝移植術后感染顯著相關[27]。除此之外，在成人活體肝移植患者中，以病毒性肝炎等感染性疾病為原發疾病的患者相較于以肝癌為原發疾病的患者，其肝移植術后發生感染的可能性更大[28]，這一結果在一定程度上可為臨床工作者術后管理不同情況的患者提供一些幫助。

2.4 術前生化指標 目前，不少術前生化指標被證明與肝移植術后感染相關。如術前C反應蛋白、降鈣素原(PCT)水平被證明與肝移植術后真菌或細菌感染關系密切，術前血清PCT>0.5 ng/ml與移植后早期膿毒癥的發生率相關[29-30]，兩者是較為熟知的與術后感染相關的危險因素。在活體肝移植中，受體術前血紅蛋白<90 g/L是術后發生腹腔感染的獨立危險因素[31]，因此可通過安全有效的方法在術前糾正血紅蛋白水平，以防止相關感染的發生。在兒童活體肝移植中，術前1-25(OH)2D3缺乏被證明與術后早期肺部感染風險獨立相關[32]。此外，術前低鈉血癥也是成人肝移植術后發生細菌感染的獨立危險因素[2]。Fallet等[33]對受體術前鐵代謝相關參數進行研究后，發現轉鐵蛋白飽和度>75%與術后感染相關死亡率有顯著關系，提示肝移植術前積極管理鐵缺乏癥可有效改善預后，同時這也是首個描述缺鐵對肝移植術后感染影響的研究，今后仍需要大量的臨床證據驗證。

2.5 基因多態性 隨著科學的深入研究，研究者們發現部分基因與肝移植術后感染相關聯。補體激活的肝源凝集素途徑是先天免疫的效應子，然而基因的多態性決定功能的活性。研究[34]發現，甘露糖結合凝集素2、血漿纖維膠凝蛋白、甘露聚糖結合凝集素絲氨酸肽酶2基因的單核苷酸多態性可使感染風險增加2倍。先天免疫遺傳多態性還與特定的感染有關，先天免疫系統對微生物的早期識別是通過Toll樣受體(TLR)完成的，其單核苷酸多態性與移植后感染有關。例如，TLR-2和Arg753Gln多態性被證明與革蘭陽性細菌的感染相關[35-36]；TLR-4與巨細胞病毒感染率的增加相關[37]；TLR-7、TLR-8的多態性是HCV感染的危險因素[38]。

3 受體術中相關因素

3.1 手術類型及術中吻合方式 研究發現，肝移植的手術類型不同或術中吻合方式不同，術后發生感染的風險也不一樣。例如，通過對活體肝移植和尸體肝移植的對比發現，在活體肝移植中，移植物切割面的膽漏隨后可造成膽瘤的形成，有二次感染的風險，且活體肝移植在技術上更具挑戰性，膽道并發癥的發生率更高[39]。由于肝內膽管和腸腔之間的開放連接，可導致細菌上行遷移繼而引起相關感染的發生，因此，Roux-en-Y吻合術術后細菌感染的發生也較為常見，同時，研究[40]發現Roux-en-Y吻合術亦是術后真菌感染的獨立危險因素。

3.2 手術持續時間 肝移植手術持續時間的延長將進一步導致手術部位損傷加重、腹腔持續開放時間長，使得感染的風險增加。在兒童肝移植中，手術時長>12 h是術后發生遲發性膽道感染的危險因素；成人肝移植中，手術時長>8 h是發生侵襲性真菌感染的危險因素[41]，>14 h是術后細菌感染的獨立危險因素，且手術時間每增加1 h，術后感染率增加20%[42-43]。但這一情況可以通過提高術者的手術技能得以改善。

3.3 術中液體出入的管理 肝移植手術過程中的出血主要與手術創傷及受體原發疾病相關，加之移植前患者一般情況較差，如凝血功能異常等情況，從而造成術中出血量增加，同時術中輸血量也隨之增加。術中失血量和輸血量的增加是術后血流感染的危險因素[23]，術中失血量>10 L與術后肺部感染有關[44]，術中輸血量超過2 U是手術部位感染的相關危險因素[45]。另外，Park等[46]通過對比肝移植術后患者是否感染，發現感染組術中每小時補液量大于非感染組(P=0.012)，認為術中每小時輸液量與術后早期菌血癥有關。因此，移植術中對于液體的管理應當予以一定的重視。

3.4 熱、冷缺血時間 鞠衛強等[47]發現，熱缺血時間≤10 min的供肝能夠耐受12 h的冷保存損傷，若超過此時限，術后感染的發生率將顯著升高，并且還與供肝存活率和受體生存率降低有關。冷缺血時間延長與巨細胞病毒感染[48]、鮑曼不動桿菌感染[49]相關，進一步研究[45]證明，冷缺血時間>400 min是術后發生手術部位感染的危險因素。此外，Aktas等[50]認為，冷缺血時間延長雖然沒有增加圍手術期的死亡率，但它可以增加再手術率和遠程感染率，并延長ICU住院時間。由我國移植專家何曉順教授首創的“不中斷血流”器官移植術目前已經成功應用于肝臟移植，不少學者認為該項技術將促使器官移植進入“熱移植”時代，同時其對于提高肝移植術成功率和降低術后感染等并發癥的發生率有著重大意義。

4 受體術后相關因素

4.1 術后并發癥 肝移植術后膽道并發癥、腹腔出血、移植后糖尿病等均屬于肝移植術后并發癥。研究[51]顯示，肝移植術后發生膽道并發癥的患者術后感染的風險遠大于未發生膽道并發癥的患者(55% vs 15%)，被認為是術后感染的危險因素之一。邰強等[52]發現，腸球菌血流感染會增加肝移植術后的死亡率，而膽道并發癥與腸球菌血流感染密切相關。一項回顧性研究[31]發現，術后72 h內腹腔出血量>400 ml是肝癌肝移植患者術后腹腔感染的獨立危險因素。移植后糖尿病是一種日益公認的實體器官移植并發癥，在肝移植患者中發病率高達30%。Soyama等[53]通過研究發現，術后細菌感染與移植后糖尿病相關，并且證明通過人工內分泌胰腺使圍手術期血糖水平得到穩定控制后，肝移植術后患者感染的發生率降低，而未應用人工內分泌胰腺是移植后細菌感染的獨立危險因素。進一步研究[53]發現，術后96 h內血糖>175 mg/dl者，其發生術后感染的風險將增加3倍以上。

4.2 侵入性操作或治療 對于大部分肝移植術后患者而言，術后常見侵入性管道包括氣管插管、鼻導管、各種腹腔引流管、尿管等。傳統觀念認為，移植后需要長時間的機械通氣來減輕患者的應激反應，但相關研究[54]發現，肝移植術后的肺部感染與術后機械通氣時間延長有關，機械通氣時間≥2 d與術后早期細菌感染有關，并導致住院時間延長，而住院時間≥9.5 d是術后早期感染的獨立危險因素，如此惡性循環進一步增加了患者術后感染的發生率，影響患者預后[55]。在兒童肝移植中，機械通氣時間>8 d是感染的主要危險因素之一[56]。另外，機械通氣時間是術后肺炎發生和手術部位感染的獨立危險因素[57]，鼻導管留置被認為是肝移植術后患者住院期間艱難梭菌感染的獨立危險因素[58]。腹腔引流管留置時間延長及尿管留置也是術后感染的危險因素[55]。

4.3 術后生化指標 日本學者Yoshizumi等[42]對活體肝移植術后患者體內的丙種球蛋白水平進行了為期3個月的研究，發現移植后7 d內低丙種球蛋白血癥(肝移植術后7 d內至少有1個IgG亞類水平<650 mg/dl)是發生移植后細菌感染和膿毒癥的獨立危險因素。Afshari等[59]研究顯示，在巨細胞病毒激活的肝移植受體中，IL-21、IL-23A、IL-27A等細胞因子的表達水平顯著增高，提示這些因子對于術后巨細胞病毒再激活感染具有抗病毒及預警作用。肝移植術后患者體內維生素D缺乏可能也與移植后感染存在某種關聯，Zhou等[60]在研究中發現，術后補充維生素D的患者其發生急性排斥反應以及細菌和真菌感染的發生率均降低，此結果提示術后補充維生素D可能會減少術后感染的發生。除此之外，相關研究[61]還發現，肝移植后第1年低丙種球蛋白血癥的發生率為16%，而嚴重的低丙種球蛋白血癥顯著增加了巨細胞病毒、真菌和呼吸道感染的風險，并與1年內全因死亡率有關。

4.4 ICU住院時長、術后營養支持 ICU具有患者病情較重、多重耐藥菌多、重癥感染患者多等特點，而肝移植術后患者大多需要于ICU密切觀察治療，再加上ICU內的環境因素，容易引起交叉感染。且停留時間越長，感染的風險越高，特別是細菌感染。有學者[3]發現，術后ICU停留時間超過9 d，是術后細菌感染的獨立危險因素。由于肝移植術后患者的自身條件和手術特點，術后營養支持不可或缺。研究[62]發現，術后全胃腸外營養也是術后真菌感染的危險因素，而早期腸內營養可降低術后患者感染的發生風險。丁利民等[63]認為，肝移植術后第1天行全胃腸外營養，第2天行部分腸內營養+部分腸外營養，而后再逐漸向完全腸內營養過渡的方法，更能有效的降低術后感染的發生率。

4.5 再次手術 肝移植后再次手術不僅給患者帶來二次損傷，同時也增加了感染的風險。研究[64]發現，移植后再次肝臟移植手術與術后遲發性侵襲性曲霉病有關。孫雁等[65]研究表明，兒童肝移植術后碳青霉烯類耐藥菌感染者預后較差，而移植后急診手術是小兒肝移植受體碳青霉烯類耐藥菌定植和感染的高危因素。

5 其他相關因素

除供體和受體相關因素外，研究者[37]還發現肝移植術后感染的發生風險與各移植中心的手術開展情況有關，每年少于50次移植手術的移植中心發生術后感染的風險較高。同時，肝移植患者術后護理干預同樣有一定的影響力，術后病房整潔度較差、護理操作時沒有嚴格注意無菌操作等也會造成術后感染的發生。

6 小結

肝移植術后感染的相關因素是多方面的。針對合并上述危險因素的肝移植患者，臨床醫生應當完善縝密的術前評估，不斷改進與革新手術技術，時刻警惕術后感染的發生，并根據合并不同的危險因素，作出針對性的處理或預處理，從而降低肝移植術后感染率，改善預后。不僅如此，移植外科醫生應與內科醫生、傳染病專家、微生物學專家、重癥監護專家、感染控制專家和流行病學專家共同努力，互相交流，必須將供體和受體的自身風險因素、手術因素、醫院環境、當地微生物流行病學、抗菌藥物的敏感性以及循證醫學等多方面因素綜合考慮，用以實施肝移植術后病原體感染的預防及治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：趙云負責擬定寫作思路，撰寫論文；趙禮金參與修改論文，指導撰寫文章。