藥物相關膽管消失綜合征的研究進展

許姍姍， 仇麗霞， 宋靜靜， 張 晶

1 首都醫科大學附屬北京佑安醫院 肝病中心三科， 北京 100069； 2 北京大學國際醫院 感染肝病部， 北京 102206

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)是指由化學藥物、中草藥、膳食添加劑及其代謝產物/輔料引起的肝損傷，已成為臨床急性肝損傷的常見原因之一，是西方國家急性肝衰竭的主要原因之一。一些藥物可誘導肝臟小葉間膽管上皮細胞的炎癥反應、壞死，其持續損傷可導致膽管消失和膽汁性肝硬化，膽管消失>50%即可診斷為藥物相關膽管消失綜合征(drug-induced vanishing bile duct syndrome, D-VBDS)。膽管消失綜合征(vanishing bile duct syndrome, VBDS)臨床少見，僅占小膽管疾病的0.5%，其中D-VBDS占所有VBDS的7%[1]，近年來D-VBDS的報道有所增加，可引起D-VBDS的藥物種類也不斷增加，這引起了研究者極大的重視。現本文就D-VBDS的臨床特征、藥物、病理表現、治療作一綜述，期望對臨床診療有所幫助。

1 臨床特征

D-VBDS被認為是早期階段的急性膽管炎持續進展的后果，并常常伴隨著遷延進展的病程。目前其發病機制尚不明確，大部分研究認為D-VBDS的可能發病機制為免疫紊亂或免疫失衡。藥物或其代謝產物作為一種半抗原，與膽管上皮細胞表面的角蛋白結合，產生自身抗體損傷膽管上皮細胞，導致膽管消失[2]。D-VBDS兒童常見，但據目前報道顯示，兒童及成人均可患病。D-VBDS臨床表現不一，可表現為乏力、瘙癢、黃疸、消化道癥狀、營養吸收障礙等；也可表現為藥物不良反應癥候群的組成部分，如Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥[3]。實驗室檢查包括ALP和GGT明顯升高，可伴有TBil和ALT升高，同時可伴膽固醇和膽汁酸升高、脂溶性維生素缺乏等。膽管損傷持續進展直至膽管消失，黃疸持續存在超過6個月或者無黃疸而持續生化指標異常(ALP、GGT異常)>1年，病變進入慢性期，形成慢性膽汁淤積。影像學檢查無特異性表現，膽管損傷程度較高者內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)、磁共振膽管成像(MRCP)可呈現肝內膽管彌漫性或局灶性消失。

2 藥物

根據國內外報道[4]，目前有30多種藥物可致VBDS，并且去除誘因后VBDS仍可能發生，導致VBDS的藥物主要包括抗感染藥、非甾體消炎藥、抗精神藥、降脂藥、降糖藥、質子泵抑制劑、中草藥、抗腫瘤藥物等。本文以“藥物”和/或“膽管消失綜合征”為關鍵詞在萬方、PubMed進行文獻檢索、閱讀，并將導致VBDS藥物進行匯總(表1)。

表1 導致VBDS的藥物

共檢索文獻31篇，其中涉及藥物種類9大類、藥物30余種。表1中可見抗感染藥物(14/30篇)、非甾體消炎藥(6/30篇)、抗精神類藥物(6/30篇)及中草藥(3/30篇)報道較多，其中甲氧芐啶-磺胺甲惡唑為報道量最多的藥物(4/30篇)，這與目前國內外報道結論較為一致。

由表1可發現中草藥是導致VBDS的一大類藥物，據國內薈萃分析[31]顯示中草藥致DILI發生率為30.21%，其中千里光、蒼術、消核片可導致膽汁淤積。由于中藥之間配伍復雜，目前有關中藥具體成分導致VBDS的報道極少，這也是本研究團隊接下來研究的重點之一。綜上，為減少D-VBDS的發生，要嚴格把控適應證應用抗感染藥、非甾體消炎藥、抗精神類藥及中草藥等。

3 病理表現

3.1 病理與診斷 D-VBDS的診斷缺乏特異性指標，所以其診斷目前仍主要依賴于肝組織學表現。D-VBDS早期階段，組織學表現為急性膽管炎的病理改變，可無小膽管缺乏；進入慢性期階段，則均可以看到膽管缺乏(膽管消失>50%)[27]。

早期急性期階段，組織學改變以肝實質內膽汁淤積和匯管區內膽管炎為兩大主要特征。肝組織活檢可見肝實質內淤膽，包括肝細胞淤膽、毛細膽管淤膽，有或無Kupffer細胞淤膽。另一特征性改變即匯管區內急性膽管炎改變，表現為匯管區小葉間膽管退行性改變，可見膽管上皮細胞呈嗜酸性改變和/或空泡變，細胞壞死、核固縮及核分裂等，但一般無小膽管缺乏。慢性期階段典型的改變表現為不同程度的門管區內與小動脈伴行的小葉間膽管消失>50%[27]。膽管消失可穩定不變，亦可持續進展。部分D-VBDS患者進入慢性期后，病變形態僅表現為中小匯管區或終末匯管區小膽管消失，匯管區炎癥輕，細膽管增生不明顯。而部分D-VBDS患者除了膽管消失外，還可見到由于膽管消失呈現的肝實質慢性淤膽特有改變：淤膽性菊形團、泡沫細胞聚集灶、匯管區周圍帶肝細胞膽鹽淤積，并伴有不同程度的細膽管反應。此外，慢性期階段可見到輕重不一的纖維化。

3.2 病理與預后 D-VBDS患者部分在治療后可達到臨床治愈，而部分可進展為肝硬化、肝衰竭，其預后是臨床關注的重點之一。D-VBDS預后的判斷除需密切監測患者生化指標外，還需結合肝組織學表現。

近年來，國內外就VBDS預后與組織學的關系進行了大量研究，認為VBDS的預后主要與膽管損傷的級別、范圍、膽管再生修復等因素有關[32]。較早提出該理論的為Desmet團隊[32]，該團隊根據臨床特征及組織學表現將D-VBDS分為兩種類型：主要形式和次要形式。主要形式特點：病變持續進展，預后與原發性膽汁性膽管炎(PBC)或原發性硬化性膽管炎(PSC)相類似，甚至可進展為膽汁性肝纖維化、肝硬化，考慮為損傷了較大級別的膽管，從而對肝臟膽汁排流的影響范圍較廣泛；即使停用藥物，由藥物或其代謝產物所誘發的免疫變態反應仍可使膽管病變持續進展[27]，該類患者預后差。次要形式特點：臨床表現為無黃疸或黃疸消退、肝臟生化指標逐漸改善的過程，或最終僅表現為以單純ALP、GGT升高為主要特點；病理表現為膽管消失，但藥物引起的VBDS大多數侵犯肝內膽管樹直徑<30 μm的終末小分支[33]，由于小膽管具有一定再生修復能力，因此，此種類型預后多較好[21]。近期，國內葉立紅團隊[27]對45例D-VBDS患者進行回顧性研究發現：預后較好組患者(31例)病理改變表現為終末及小匯管區內膽管消失；預后較差組患者(14例)中，有5例肝穿刺時即為膽汁性肝硬化，9例病理形態為較嚴重的慢性淤膽改變及中-重度膽汁性肝纖維化，均提示損傷了較大級別的膽管以及膽管消失范圍廣泛；該研究結果驗證了VBDS預后與膽管損傷的級別、范圍相關的理論。綜上，筆者認為國內外就D-VBDS組織學表現與預后的關系結論較為一致：損傷累及小膽管和終末小膽管對整個膽汁排流的影響較小，膽汁可通過其他膽管代償排流，同時小膽管具有一定的修復能力，因此此類患者預后多較好[21]；損傷大級別膽管以及膽管消失范圍廣泛者預后差。

4 診斷及鑒別診斷

D-VBDS常無特異性臨床表現，其診斷主要依賴于肝組織學表現，及發病前明確的用藥史，并排除其他可導致膽管消失的疾病。臨床上D-VBDS與PBC、PSC容易混淆，需著重鑒別。

D-VBDS與PBC、PSC相比有明確的用藥史。PBC患者存在免疫球蛋白G和抗線粒體抗體、抗線粒體抗體M2、gp210、sp100陽性。病理學表現為非化膿性進行性膽管炎，可見膽管周圍大量淋巴細胞浸潤，嚴重者可見淋巴濾泡，此外，可見較多漿細胞、中性粒細胞，并可見肉芽腫形成；有研究[34]將D-VBDS與PBC的病理學特征進行比較，認為匯管區內肉芽腫是PBC比較特異的形態特征之一。PSC患者MRCP、ERCP可呈串珠樣改變或帶狀狹窄；病理學表現可見到病變累及肝內外膽管，小膽管阻塞時可呈現“洋蔥皮”樣改變。

5 治療

D-VBDS的治療與DILI類似，最主要的是停用可疑藥物，如同時應用多種藥物，則首先停用最可疑藥物。由于尚無可以誘發膽管再生的方法，所以目前的治療方法仍局限在對癥支持治療如保肝、降酶、利膽、免疫抑制劑及血漿置換(人工肝)治療等。

5.1 熊去氧膽酸(UDCA) 目前臨床上應用最多的利膽劑為UDCA，一種親水性二羥基膽酸，目前用于治療多種膽汁淤積性肝病的機制包括誘導膽汁分泌、抗細胞凋亡、抗炎癥反應、免疫調節和細胞信號調節等。本綜述統計的文獻中，發現有13篇文獻共14例患者在診斷D-VBDS后應用UDCA進行治療，11例患者生化指標恢復正常，2例患者進展至肝硬化失代償期，1例患者進展至肝衰竭死亡，因此認為UDCA對D-VBDS有一定的治療效果。

5.2 免疫抑制劑 免疫抑制劑對多種病因導致的膽管消失作用顯著，臨床上主要用于自身免疫性肝病、存在自身免疫性現象的DILI等疾病的治療。免疫紊亂/失衡是目前D-VBDS較為公認的發病機制，因此免疫抑制劑可能是一個治療D-VBDS的合理選擇。經驗性治療多首選糖皮質激素，效果欠佳時可嘗試聯合應用其他免疫抑制劑如嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil, MMF)等。Jakab等[35]報道了1例應用MMF成功治療阿莫西林克拉維酸鉀引起的D-VBDS，因患者存在明顯自身免疫現象選用該免疫抑制劑，在隨訪的3年中，該患者堅持規律服用低劑量MMF可維持生化指標正常。在應用免疫抑制劑治療D-VBDS時，需密切關注其可能出現的的不良反應。

5.3 血漿置換和肝移植 對UDCA和免疫抑制劑治療反應不佳的患者還可考慮行血漿置換(人工肝)治療。血漿置換可有效降低血清膽紅素及藥物相關淋巴細胞刺激因子，復查肝穿刺顯示匯管區膽管出現再生[20]。有研究[26]證實對于膽汁淤積患者行肝移植術治療是有效的，且術后預后良好，但移植術后也存在出現膽管消失并發癥的風險[36]，故需密切觀察患者術后排異反應情況。

5.4 其他 慢性膽汁淤積可出現脂溶性維生素缺乏、骨質疏松、膽石癥、高脂血癥和肝硬化門靜脈高壓等并發癥，就此可以給予補充維生素及鈣劑等對癥改善。

除上述治療方法外，國內有研究[25]對7例藥物治療無反應的D-VBDS患者進行了經內鏡鼻膽管引流術或內支架置治療，4例(57.1%)治療后生化學指標顯著改善，這無疑給臨床治療帶來了新曙光。

6 總結

D-VBDS的報道近年來有所增加，其中涉及最多的是抗感染藥、非甾體消炎藥，未成年和長期用藥的成年者均是易患人群，這就要求用藥時應密切監測患者生化指標，警惕D-VBDS的發生。D-VBDS患者的臨床表現多種多樣，其預后主要與膽管損傷的級別、范圍、膽管再生修復等因素有關。部分患者在停藥對癥治療后肝生化指標和癥狀可逐漸改善達到臨床康復[37]，但組織學異常是不可逆的[3]；部分可進展為膽汁性肝硬化、肝衰竭。治療方法包括UDCA、免疫抑制劑、血漿置換、介入治療及肝移植等，但治療效果尚不明確，病情重者肝移植是唯一可改善預后的辦法。

隨著人們保健意識的增強,非處方藥物的應用越來越多，加上新藥的不斷推出，藥物的不當使用已經成為一個較為普遍的現象，D-VBDS的發病率較前有升高趨勢，且多數可進展為慢性肝病，預后差。由于目前尚缺乏良好的檢測辦法來提高D-VBDS的診斷率，故要求醫師在臨床上嚴格把控適應證用藥、用藥過程中密切監測患者生化指標，盡量做到D-VBDS早期診斷和治療，減少其發病率和病死率。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：許姍姍負責資料收集、分析，擬定寫作思路，撰寫論文；仇麗霞、宋靜靜參與資料收集；張晶負責指導撰寫文章并最后定稿。