恩替卡韋聯合中藥膏方對慢乙肝肝纖維化的影響

陳黎，呂萍，劉旭東，劉容

（廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院 肝病內科，廣西 南寧 530011）

0 引言

慢乙肝患者經抗病毒治療后仍可出現肝纖維化的進展，抗肝纖維化治療是慢性肝病的重要治療措施，在臨床工作中，針對經恩替卡韋治療并達到病毒學應答及生化應答良好的慢乙肝肝郁脾虛證患者，肝彈性成像檢測（FibroTouch檢測）仍提示肝纖維化，我們采用周培郁教授經驗方芪莪保肝膏聯合恩替卡韋治療取得了較好的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料。選取廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院2017年8月至2019年8月70例經恩替卡韋治療應答良好的慢乙肝肝郁脾虛證肝纖維化患者，按不用的治療方法將其分為治療組和對照組.治療組8例，男30例，女8例，年齡23~60歲，平均（38.81±5.63）歲，病程（15.01±6.25）個月，LSM（10.7±2.6）KPA，FIB-4（3.67±2.87）；對照組32例，男28例，女4例，年齡17~62歲，平均（39.32±3.11）歲，病程（11.87±9.29）個月，LSM（10.9±2.1）KPA，FIB-4（3.90±2.63）。兩組患者治療前臨床資料比較無顯著差異，有可比性。納入標準：同時符合慢乙肝及肝郁脾虛證診斷標準者，慢性乙型肝炎符合2000年9月在西安修訂的病毒性肝炎防治方案診斷標準[1]，同時符合2015年慢乙肝防治指南中抗病毒指征[2]，經恩替卡韋抗病毒治療后肝功能正常及乙肝病毒低于檢測值下限，無創肝纖維化（Fibrotouch）檢測提示肝臟硬度測定值（LSM）大于7.3 KPa，中醫辨證參照《中藥新藥臨床研究指導原則（2002版）》中的肝郁脾虛證候標準制定[3]，其中主證為脘腹脹滿、乏力納差、脅肋不適或疼痛:次證為面色晦暗、便澹、舌苔膩、脈弦細澀。凡具備2項主癥、2項次癥或l項主癥、3項次癥者均判斷為本證。排除標準：①肝臟影像學檢查發現占位性病變者；②肝功能轉氨酶及膽紅素升高者；③合并其他嗜肝病毒感染的肝炎等；④肝硬化者；⑤自身免疫性肝病者。⑥女性有生育需求者。

1.2 方法。恩替卡韋分散片（正大天晴藥業集團生產，國藥準字H20100019）口服，每次0.5 mg，每日一次，芪莪保肝膏組方：黃芪30 g、莪術20 g、白術30 g、茯苓20 g、丹參30 g、枸杞20 g、山茱萸15 g、柴胡12 g、三棱20 g、陳皮10 g、山藥20 g、雞血藤30 g、山楂20 g、白芍30 g、甘草6 g、紅花10 g、鱉甲30 g，共7付，由我院制劑室熬制成膏方，一罐420 g，每次30 g，每天兩次沖服，服完再續；對照組予恩替卡韋分散片0.5 mg口服，每日一次，2組療程均為24周，用藥期間無使用其他護肝藥物。

1.3 觀察指標

（1）治療前后接受無創肝纖維化（FibroTouch）檢測LSM值，留取血清測定相關生物化學指標，每24周檢測1次，患者于清晨空腹抽取靜脈血4 mL送檢。

（2）血小板檢測采用全自動血細胞分析儀檢測；血清肝功能指標檢測采用廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院檢驗科Beckman Coulter IMMAGE 800 Iunochemistry system全自動生物化學分析儀測定。

（3）采用無創肝纖維檢測儀檢測肝臟硬度（LSM）：FibroTouch由無錫海斯凱爾醫學技術有限公司生產，由專人操作，患者仰臥位，右臂上舉于頭后，充分暴露胸部肝區肋間隙，取右側腋前線至腋中線7~9肋間，首先用儀器配置的二維超聲探頭掃描肝臟，選取肝組織均勻，厚度合適，避開大血管的部位，換用換能探頭測定LSM值，成功測量10~12次，取中位數為測定結果，檢測結果同時滿足儀器軟件測定四分位間距（IQR）小于中位數10%和成功率大于80%的規定。

（4）多參數無創肝纖維化診斷模型：FIB-4指數計算公式：（年齡×AST）/（血小板×ALT的平方根）。

（5）每月觀察并記錄癥狀及舌象脈象，評價其療效。

1.4 統計學分析。采用SPSS 22.0統計軟件進行數據的統計分析，計量資料用均數±標準差或中位數表示，計數資料以頻數和比值描述，采用Ridit分析。LSM及FIB-4比較采用t檢驗。

2 結果

2.1 兩組治療前后多參數無創肝纖維化診斷模型FIB-4指標的變化見表1，治療組治療后FIB-4下降，與治療前比較差異有統計學意義（P<0.05），對照組治療后FIB-4亦有下降，但治療前后差異無統計學意義（P>0.05）。

表1 兩組患者治療前后FIB-4變化情況（±s）

表1 兩組患者治療前后FIB-4變化情況（±s）

注：1治療前與治療后比較，t=2.27，P<0.05；2治療前與治療后比較，t=1.58，P>0.05。

組別 n FIB-4治療組 38 治療前 3.67±2.87治療后 1.26±0.571對照組 32 治療前 3.90±2.63治療后 3.67±1.082

2.2 兩組治療前后Fibrotouch檢測LSM的變化見表2，治療組治療后LSM下降，與治療前比較差異有統計學意義（P<0.05），對照組治療后FIB-4亦有下降，但治療前后差異無統計學意義（P>0.05）。

表2 兩組患者治療前后肝臟硬度LSM變化情況（±s）

表2 兩組患者治療前后肝臟硬度LSM變化情況（±s）

注：3治療前與治療后比較，t=2.36，P<0.05；4治療前與治療后比較，t=1.61，P>0.05。

組別 n LSM（KPA）治療組 38 治療前 10.7±2.6治療后 7.4±2.13對照組 32 治療前 10.9±2.1治療后 9.7±2.54

3 討論

慢性乙型肝炎是肝病科的優勢病種，抗病毒是慢乙肝治療的關鍵，臨床中部分患者抗病毒后肝功能及病毒應答良好仍出現肝纖維化進展，甚至進展為肝硬化，李賁等研究發現152例慢乙肝患者抗病毒治療10年后仍有34例進展為肝硬化[4]，Yeon Seok Seo等研究發現即使接受抗病毒治療，肝纖維化分期和肝臟硬度仍是原發性肝癌風險的重要預測指標[5]，中西醫結合是目前治療慢乙肝的有效方法，恩替卡韋強效低耐藥，是慢性乙型病毒性肝炎的一線抗病毒藥物，療效確切，肝纖維化治療以中藥及中成藥為主。

目前無創評估肝纖維化指標中公認的兩種方法，一種是FIB-4指數：基于ALT、AST、PLT和患者年齡的FIB-4指數可用于慢乙肝患者肝纖維化的診斷和分期。另一種是瞬時彈性成像檢測，即通過無創肝纖維化檢測儀（Fibrotouch）半定量評估肝臟硬度[6]。

我們采用芪莪保肝膏聯合恩替卡韋治療慢乙肝肝郁脾虛癥患者，研究結果顯示使用該方案治療后患者肝臟硬度及多參數無創肝纖維化診斷模型FIB-4均較治療前下降，差異有統計學意義，優于單純使用恩替卡韋抗病毒治療，同時該方案改善臨床癥狀，有效率優于對照組，特別是顯效率高于對照組。治療期間少數患者服用膏方后出現大便次數增多，溏爛，但無腹痛及水樣便，1周后大便恢復正常，未作對癥處理癥狀可自行改善，治療期間肝功能穩定，患者耐受性良好。研究提示抗病毒聯合中藥治療可提高慢乙肝肝郁脾虛證肝纖維化的療效，以阻止延緩肝纖維化的進展。