曲妥珠單抗治療HER-2陽性中晚期乳腺癌的效果及對患者血清CEA、CA153水平的影響

劉人杰

（佳木斯市結核病防治院藥劑科，黑龍江 佳木斯 154007）

乳腺癌（breast cancer）為全球女性最常見的惡性腫瘤。報告顯示[1]，2018 年全球乳腺癌發病率（24.20%）、死亡率（15.00%）分別居女性惡性腫瘤首位，且發病率仍以每年2.00%～2.50%的速度遞增，嚴重威脅女性健康。有數據顯示[2]，在每年新發的病例中，約3%～10%的患者在確診時已發展至中晚期，5年生存率僅約20%。另外，中晚期乳腺癌患者中有20%～30%人類表皮生長因子受體-2（HER-2）陽性，此類患者腫瘤進展迅速、易復發轉移，預后更差[3]。曲妥珠單抗為人源化的抗HER-2 單克隆抗體，可有效抑制Her-2 陽性腫瘤細胞生長。血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA）153 水平與中晚期乳腺癌的腫瘤負荷、轉移相關，監測其水平可作為評估治療反應與預后的輔助指標[4]。本研究探討曲妥珠單抗治療HER-2 陽性中晚期乳腺癌的效果及對患者血清CEA、CA153 水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月～2019 年1 月佳木斯市結核病防治院收治的82 例HER-2 陽性中晚期乳腺癌患者為研究對象。納入標準：①經胸部CT、MRI、PET-CT 檢查及病理學檢查確診，且符合2017年《NCCN 乳腺癌篩查和診斷臨床實踐指南》[5]診斷標準，臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；②HER-2 陽性（免疫組化+++，或FISH 擴增）；③入組前6 周內左室射血分數（LVEF）≥50%。排除標準：①合并出血性疾病、活動性肝病者；②合并心肌病、心力衰竭以及心律失常者；③腦膜轉移、脊髓壓迫者；④妊娠期或哺乳期；⑤既往接受過化療及抗HER-2 治療者；⑥預計生存期＜6 個月者。采用隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，各41 例。觀察組年齡39～72 歲，平均年齡（57.28±5.42）歲；臨床分期：Ⅲ期24 例，Ⅳ期17例；分化程度：高10 例、中17 例、低14 例。對照組年齡37～71 歲，平均年齡（57.34±5.43）歲；臨床分期：Ⅲ期23 例，Ⅳ期18 例；分化程度：高11 例、中18例、低12 例。兩組年齡、臨床分期及分化程度比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 對照組給予多西他賽（江蘇奧賽康藥業有限公司，國藥準字H20123404，規格1 ml∶20 mg）75 mg/m2+0.90%氯化鈉溶液250 ml 靜脈滴注，24 h內滴注完，3 周1 次為一個化療周期，治療4 個化療周期。觀察組在對照組的基礎上加用曲妥珠單抗（上海復宏漢霖生物制藥有限公司，國藥準字S20200019，規格150 mg/瓶）治療，首次劑量為8 mg/kg，維持劑量為6 mg/kg，靜脈滴注，90 min 內滴注完，每3 周1次，共給藥4 次。

1.3 觀察指標

1.3.1 近期療效 療程結束即治療12 周后，參照實體瘤療效評價標準[6]評估：完全緩解（CR）：靶病灶均消失，維持≥4 周；部分緩解（PR）：靶病灶直徑之和減少≥50%，維持≥4 周；疾病穩定（SD）：介于SD 與PD 之間；疾病進展（PD）：靶病灶直徑總和增加≥25%，或出現新病灶。客觀有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%。

1.3.2 毒副反應 參照美國國立癌癥研究所推薦的毒性分級標準[7]，對消化道反應、血液系統反應、肝腎功能異常、皮膚反應進行評估，將毒副反應分為0～Ⅳ級，等級越高，越嚴重。

1.3.3 血清CEA、CA153 治療前后，抽取患者空腹靜脈血5 ml，3000 r/min 離心10 min，取血清，采用化學發光法檢測血清CEA、CA153 水平。

1.3.4 生存情況 每2 周電話隨訪一次，每3 個月門診復查CT 一次，隨訪2 年，統計患者1、2 年生存率。

1.4 統計學方法 本次研究數據使用SPSS 25.0 統計學軟件分析，計量資料以（）表示，比較采用t檢驗；計數資料以（n，%）表示，比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用U檢驗。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 觀察組ORR、DCR 均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組近期療效比較（n，%）

2.2 兩組毒副反應比較 兩組消化道反應、血液系統反應、肝腎功能異常、皮膚反應嚴重程度比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組毒副反應比較（n）

2.3 兩組血清CEA、CA153 水平比較 兩組血清CEA、CA153 水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血清CEA、CA153 水平比較（）

表3 兩組血清CEA、CA153 水平比較（）

2.4 兩組生存率比較 觀察組1 年生存率為90.24%（37/41），2 年生存率為48.78%（20/41）。對照組1 年生存率為78.05%（32/41），2 年生存率為26.83%（11/41），兩組1 年生存率比較，差異無統計學意義（χ2=1.445，P=0.229），觀察組2 年生存率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.150,P=0.042），見圖1。

圖1 兩組生存曲線圖

3 討論

近年來，乳腺癌在我國的發病率持續升高，且呈年輕化趨勢[8]。報告顯示[1]，2018 年中國乳腺癌發病人數36.80 萬，發病率為19.20%，死亡率為9.80%。遺傳、年齡、多次人工/藥物流產史、行經時間長、惡性腫瘤家族史、超重/肥胖等均為乳腺癌的危險因素[9-11]。化療是治療HER-2 陽性中晚期乳腺癌的重要方法，其中多西他賽可抑制腫瘤細胞的有絲分裂，促進微管蛋白裝配成微管，促使腫瘤細胞阻滯于G2/M 期而促進其凋亡，但單純給予多西他賽化療存在較大的局限性[12]。

曲妥珠單抗可靶向性作用于伴有HER-2 受體過度表達的腫瘤細胞，抑制其生長。同時，其可通過誘導細胞凋亡，調控細胞周期而殺滅腫瘤細胞，且可改善機體的免疫功能[13]。本研究中觀察組ORR（58.54%）、DCR（80.49%）分別高于對照組的ORR（34.15%）、DCR（58.54%），與既往文獻報道[14]相一致。分析原因是在多西他賽化療的基礎上加用曲妥珠單抗，一方面曲妥珠單抗本身具有抗腫瘤效應，另一方面曲妥珠單抗能夠提高腫瘤細胞對化療的敏感性，因此聯合可發揮協同增效作用，進一步提升短期療效。此外，本研究中，兩組毒副反應嚴重程度未見明顯差異，提示患者耐受性好。

CEA 為酸性糖蛋白，CA153 為乳腺癌相關抗原，二者均為腫瘤標志物，其在血清中的水平與中晚期乳腺癌的腫瘤負荷、轉移相關，觀察其水平有助于早期發現影像學檢查無法測量到的隱性或亞臨床期轉移灶。朱麗等[15]研究證實，乳腺癌組血清中CEA、CA153 水平均顯著高于乳腺良性腫瘤組，且Ⅲ～Ⅳ期組血清CEA、CA153 水平高于Ⅰ～Ⅱ期組。王鵬等[16]研究顯示，乳腺癌復發轉移組CEA、CA153 陽性率大于未復發轉移組。本研究中，觀察組治療后血清CEA、CA153 水平均低于對照組。分析原因是在多西他賽化療的基礎上加用曲妥珠單抗，協同抗腫瘤作用更確切，可減少腫瘤負荷，故而CEA 與CA153 下降更明顯。隨訪遠期療效發現，觀察組2 年生存率（48.78%）高于對照組（26.83%），提示加用曲妥珠單抗對延長患者遠期生存期有益。

綜上所述，曲妥珠單抗治療HER-2 陽性中晚期乳腺癌可進一步提高近期療效，降低血清CEA、CA153 水平，減少腫瘤負荷，延長生存期。