米非司酮在子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡手術(shù)中的應(yīng)用研究

張東霞

（佳木斯市中心醫(yī)院婦科，黑龍江 佳木斯 154002）

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMT）屬于雌激素依賴性疾病，以月經(jīng)異常、不孕、痛經(jīng)等為主要表現(xiàn)，發(fā)病機(jī)制尚不明確，手術(shù)聯(lián)合藥物是常用的治療方式，但具體治療方案并未統(tǒng)一，且治療后仍存在復(fù)發(fā)現(xiàn)象[1，2]。因此，如何提高子宮內(nèi)膜異位癥治療效果，是臨床研究重點(diǎn)。促黃體激素釋放激素類似物多屬于人工合成，可抑制雌孕激素水平，促進(jìn)內(nèi)膜組織萎縮，最終達(dá)到預(yù)防復(fù)發(fā)的目的[3]。但低雌激素狀態(tài)容易出現(xiàn)血管舒縮與骨量丟失，治療周期受限，治療效果難達(dá)預(yù)期。米非司酮是治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物之一，單一治療時(shí)對(duì)于殘留在深部的病灶效果不佳，長期用藥個(gè)體不良反應(yīng)多，一旦停藥病情易反復(fù)，個(gè)體依從性差[4，5]。基于此，本研究選取促黃體激素釋放激素類似物與米非司酮聯(lián)合使用，觀察其對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡手術(shù)患者的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取佳木斯市中心醫(yī)院2019 年5月～2020 年10 月收治的116 例子宮內(nèi)膜異位癥患者，根據(jù)住院尾號(hào)奇、偶數(shù)將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組58 例。對(duì)照組年齡24～30 歲，平均年齡（27.45±1.25）歲；病程15～22 個(gè)月，平均病程（18.52±2.14）個(gè)月；臨床癥狀：痛經(jīng)58 例，不孕不育20 例；EMS 分期：Ⅰ期15 例，Ⅱ期18 例，Ⅲ期17 例，Ⅳ期8 例。觀察組年齡22～31 歲，平均年齡（28.01±1.34）歲；病程15～25 個(gè)月，平均病程（18.94±2.33）個(gè)月；臨床癥狀：痛經(jīng)58 例，不孕不育22 例；EMS 分期：Ⅰ期16 例，Ⅱ期17 例，Ⅲ期17 例，Ⅳ期6 例。兩組年齡、病程、臨床癥狀、EMS 分期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），研究有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①子宮內(nèi)膜異位癥符合《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》[6]中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②受試者月經(jīng)周期無異常；③入組6 個(gè)月內(nèi)未服用激素類藥物；④入組患者均接受腹腔鏡手術(shù)治療，且手術(shù)開展順利。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并如子宮內(nèi)膜癌的其他子宮內(nèi)膜病變；②有宮內(nèi)節(jié)育器患者；③伴發(fā)內(nèi)分泌及免疫疾病。

1.3 治療方法 對(duì)照組給予促性腺激素釋放激素治療，具體治療方案：術(shù)后首次月經(jīng)來潮時(shí)，于經(jīng)期第1 天給予注射用曲普瑞林（德國：Ferring GmbH，生產(chǎn)批號(hào)20190227，規(guī)格：3.75 mg）深部肌肉注射，3.75 mg/次，1 次/28 d，治療3 個(gè)月。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合米非司酮治療，米非司酮片（湖北葛店人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號(hào)20190328，規(guī)格：25 mg×1 片）6.25 mg/次，1 次/d，治療3 個(gè)月。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) 比較治療前后血清性激素[促卵泡激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、雌二醇（estradiol，E2）、睪酮（testosterone，T）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）]、血清血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、脂氧素A4（lipoxin A4，LXA4）及不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括失眠、潮熱、陰道干澀、不規(guī)則陰道出血。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用（）表示，組間用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以（n，%）表示，用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清性激素水平比較 治療前，兩組FSH、LH、E2、T 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療結(jié)束時(shí)觀察組FSH、LH、E2、T 均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后血清性激素水平檢測結(jié)果比較（）

表1 兩組治療前后血清性激素水平檢測結(jié)果比較（）

2.2 血清相關(guān)指標(biāo)水平比較 治療前，兩組VEGF、MMP-9、LXA4水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療結(jié)束時(shí)，觀察組VEGF、MMP-9 水平低于對(duì)照組，LXA4高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后血清相關(guān)指標(biāo)水平比較（）

表2 兩組治療前后血清相關(guān)指標(biāo)水平比較（）

2.3 不良反應(yīng) 兩組治療期間失眠、潮熱、陰道干澀等不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（）

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（）

注：*與對(duì)照組比較，χ2=0.514，P=0.437

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥以進(jìn)行性、加重性痛經(jīng)、盆腔痛為主，繼而導(dǎo)致不孕。研究顯示[7]，該病發(fā)病率約為20%，其中在不孕人群中約占50%。異位的內(nèi)膜可侵犯全身，特別是卵巢、宮骶韌帶，且存在轉(zhuǎn)移、浸潤、復(fù)發(fā)等類似惡性的生物學(xué)行為，嚴(yán)重?fù)p害組織、器官功能[8]。手術(shù)是目前的重要治療手段，但研究表明[9]，術(shù)后仍存在較高的復(fù)發(fā)率，給患者造成二次傷害，增加痛苦，故采取行之有效的治療方案對(duì)確保腹腔鏡手術(shù)效果，促進(jìn)患者良好預(yù)后尤為關(guān)鍵。

子宮內(nèi)膜異位癥屬于雌激素依賴性疾病，與卵巢分泌激素密切相關(guān)，故治療常采用能夠降低雌激素水平的藥物。米非司酮是孕激素受體拮抗劑，抗孕激素效果顯著，其主要機(jī)制為：①通過和孕激素受體結(jié)合達(dá)到抑制孕酮分泌，衰減卵巢功能，最終達(dá)到促進(jìn)異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞萎縮、凋亡的目的；②抑制排卵、誘發(fā)黃體溶解，干擾子宮內(nèi)膜完整性，直接作用于子宮內(nèi)膜，抑制子宮內(nèi)膜分化、增生、凋亡[10]。促黃體激素釋放激素類似物是人工合成的肽類化合物，治療機(jī)制主要為抑制卵巢性激素分泌，目的在于達(dá)到藥物性的去卵巢狀態(tài)，加速內(nèi)膜細(xì)胞凋亡及其相關(guān)炎性介質(zhì)的釋放，對(duì)于腹腔鏡無法切除的潛在微小病灶達(dá)到徹底清除的作用，減少術(shù)后痛經(jīng)復(fù)發(fā)現(xiàn)象[11]。本研究結(jié)果顯示，治療結(jié)束時(shí)，與對(duì)照組比較，觀察組FSH、LH、E2、T 水平均較低，表明子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡術(shù)后給予促黃體激素釋放激素類似物聯(lián)合米非司酮治療利于改善機(jī)體血清性激素水平。分析其原因可能為子宮內(nèi)膜異位癥是血管生成依賴性疾病，疾病發(fā)展過程中，血流供應(yīng)是血管增生主要養(yǎng)分與動(dòng)力的來源，血流供應(yīng)增加為新生血管生長提供所需養(yǎng)分，對(duì)促進(jìn)新生血管的生長尤為重要，與既往研究一致[11]。

VEGF 不僅可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖還能調(diào)節(jié)血管通透性。研究顯示[12]，子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制之一可能與VEGF 在卵巢內(nèi)的異常分泌、表達(dá)、釋放密切相關(guān)。MMP-9 具有降解基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)效果，在降解過程中，可誘發(fā)血管內(nèi)皮新生，加強(qiáng)組織細(xì)胞間黏附作用，當(dāng)機(jī)體發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥時(shí)，MMP-9 水平升高，誘發(fā)一系列病理性改變[13]。本研究結(jié)果顯示，治療結(jié)束時(shí)，與對(duì)照組比較，觀察組VEGF、MMP-9 水平較低，表明子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡術(shù)后給予促黃體激素釋放激素類似物聯(lián)合米非司酮治療，利于穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境，降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。LXA4是新型內(nèi)源性脂質(zhì)炎癥消退介質(zhì)，抗炎作用顯著，對(duì)緩解血管抑制作用、組織侵襲能力、炎癥反應(yīng)及痛覺過敏等均具有理想價(jià)值[14]。子宮內(nèi)膜異位癥亦屬于炎癥相關(guān)性疾病，機(jī)體免疫系統(tǒng)異常也是誘發(fā)子宮內(nèi)膜發(fā)生異位的關(guān)鍵，子宮內(nèi)膜碎片隨經(jīng)血逆流至盆腔誘發(fā)炎癥反應(yīng)，單核、巨噬細(xì)胞活性增加，大量細(xì)胞因子分泌，并參與炎癥反應(yīng)，促進(jìn)組織轉(zhuǎn)移、侵襲、血管形成等，造成局部性激素水平反應(yīng)性增多[15]。子宮內(nèi)膜異位癥患者LXA4水平較低，表明逐漸加重的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體LXA4抗炎功能下降，病情加重。本研究結(jié)果顯示，治療結(jié)束時(shí)，與對(duì)照組比較，觀察組LXA4較高，表明該種聯(lián)合方案改善機(jī)體炎癥水平。除此以外，本研究還對(duì)比了兩組用藥安全性，結(jié)果顯示，兩組患者治療期間失眠、潮熱、陰道干澀等不良反應(yīng)總發(fā)生率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明用藥安全性良好。但本研究的納入樣本數(shù)量單一，研究的可信度還需在未來開展相關(guān)研究加以驗(yàn)證，進(jìn)而指導(dǎo)子宮內(nèi)膜異位癥的術(shù)后藥物輔助治療方案的制定。

綜上所述，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡術(shù)后給予促黃體激素釋放激素類似物聯(lián)合米非司酮治療可改善機(jī)體血清性激素水平，緩解炎癥狀態(tài)，利于子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡手術(shù)患者恢復(fù)。