奧美拉唑腸溶膠囊含藥丸芯工藝改進研究

袁鷹，劉竺云，李巖

（泰州職業技術學院，江蘇泰州 225300）

奧美拉唑是由瑞典Astra Zeneca公司研制開發的第一個質子泵抑制劑（PPI），是胃酸分泌的強效抑制劑，可用于治療胃和十二指腸潰瘍。奧美拉唑結構中含有磺酰基苯并咪唑化學結構，屬于弱堿性化合物，其穩定性易受各種因素的影響，尤其是在酸性條件下，奧美拉唑會很快分解。為提高奧美拉唑的穩定性及生物利用度，將奧美拉唑制成腸溶膠囊，采用隔離層包衣材料，將堿性藥物與酸性腸溶材料分隔開來。采用蔗糖丸芯作為藥用微丸丸芯，將制備好的奧美拉唑主藥液在一定條件下噴射到蔗糖丸芯上制得奧美拉唑微丸，然后過篩，這樣制得的微丸顆粒均勻，可以提高奧美拉唑顆粒得率，但有效成分奧美拉唑的含量和原研藥相比有一定差異，從而導致產品療效也有差異。另外，由于奧美拉唑容易見光分解，在制備過程中對外在環境要求相對嚴苛，環境條件達不到要求則易降解，同時由于粘合劑的加入以及大生產時批量大，在生產過程中很難控制水分及高溫對奧美拉唑的影響，從而使奧美拉唑降解而產生雜質，影響了療效和用藥安全。因此本研究擬改進工藝，采用擠出-滾圓工藝法制備奧美拉唑腸溶膠囊含藥微丸，提高奧美拉唑得率和含量。

1 試劑與儀器

1.1 試劑

奧美拉唑，純度99%，南京百慕達生物科技有限公司；甘露醇，純度99%，南京松冠生物科技有限公司；羥丙纖維素EXF，純度98%，湖北恒景瑞化工有限公司；羥丙纖維素LH-32，純度98%，湖北恒景瑞化工有限公司；微晶纖維素pH101，純度≥99%，蘇州甫路生物科技有限公司；乳糖，200 目，純度99%，南京百慕達生物科技有限公司；磷酸氫二鈉，純度98%，南京化學試劑股份有限公司；十二烷基硫酸鈉，純度99%，鹽城美茵新材料有限公司；純化水，以上試劑均為醫用級。

1.2 儀器

HLSG220B 濕法制粒機，北京航空航天研究所；E220擠出機，GEA；S700滾圓機，GEA；MP3多功能流化床，GEA；ZS-650旋渦振蕩篩，江陰瑰寶集團有限公司。

2 含藥丸芯的制備

奧美拉唑結構中含有磺酰基苯并咪唑化學結構，屬于弱堿性化合物，在酸性及見光條件下會很快分解。在表1含藥丸芯成分中，微晶纖維素、乳糖、羥甲基纖維素、十二烷基硫酸鈉在制備中均使奧美拉唑變色，因此用甘露醇做主要填充劑。甘露醇和奧美拉唑混勻，加入輔料羥丙纖維素EXF、羥丙纖維素LH-32、微晶纖維素、200目乳糖，再加入到十二烷基硫酸鈉和磷酸氫二鈉制成的溶液中，制成軟料，用擠出機擠出，滾圓機滾圓，流化床干燥，過1.2 mm篩網，計算收率。

表1 含藥丸芯成分和作用

3 結果與討論

3.1 處方因素對含藥丸芯物理性質的影響

影響擠出滾圓法造丸的關鍵因素是物料特性和造丸過程中物料的濕度。適合擠出滾圓法造丸的物料擠出物必須能甩斷成短圓柱形，并具有足夠的塑性滾成球形。為使擠出物具有適當的塑性，一般加入潤濕粘合劑來調節成丸所需要的最佳潤濕程度。

奧美拉唑含藥丸芯用羥丙纖維素EXF 做粘合劑，純化水做溶劑，主要討論粘合劑含量為0.5%、1.0%、1.5%和純化水含量為10.00%、12.50%、15.00%對丸芯得率的影響。在溶劑含量一定的情況下，粘合劑比重少，意味著溶劑比重較高，溶液濕潤度過高，不利于擠出物成型；粘合劑比重過大，意味著溶劑比重較低，不利于滾圓；脆碎度增加，得率降低。通過九次實驗表明：粘合劑比重1.0%和溶劑比重12.5%時得率最高，可以得到成丸的最佳潤濕程度。

3.2 混合時間對顆粒混合均勻度的影響

含藥丸芯要求粒徑均勻、收率高、圓整度好、表面光潔度佳、重現性好，這就要求主藥和輔料必須混合均勻。甘露醇和奧美拉唑使用濕法制粒機混合，批量15萬粒，考查混合時間對混合均勻度的影響，分別在混合3 min、4 min、5 min時取樣，測定混合均勻度，結果如表2所示：隨著混合時間的延長，顆粒均一性逐漸變好，當混合時間為5 min 時，混合均勻度能滿足要求，因此奧美拉唑和甘露醇混合時間為5 min。然后加入其余輔料混合，測混合物濃度，如表3 所示：隨著混合時間的延長，主輔料逐漸混合均勻，混合物濃度和真實濃度誤差為1.8%，達到要求，因此主輔料混合時間為5 min。

表2 甘露醇和奧美拉唑不同混合時間的混合均勻度結果

表3 主輔料不同混合時間的混合物濃度結果

3.3 工藝因素對含藥丸芯物理性質的影響

擠出-滾圓工藝影響含藥丸芯物理性質的因素主要是擠出速度、滾圓加量、滾圓速度和滾圓時間。通過實驗，將十二烷基硫酸鈉和磷酸氫二鈉制成的溶液勻速加入到攪拌的物料中，加液時間約為3～10 min，制得軟料。選用1～2 mm孔徑擠出機篩選，設置擠出機送料速度為30 rpm，擠出速度為30 rpm 進行擠出。將擠出物料放入滾圓機，設置滾圓速度為500 rpm，滾圓時間為1 min，出料后得含藥丸芯。

4 結論

通過配方改進，采用粘合劑羥丙纖維素EXF 和主藥奧美拉唑混合5 min，然后加入羥丙纖維素LH-32、微晶纖維素pH101、乳糖200目混合5 min，將硫酸氫二鈉、十二烷基硫酸鈉溶液勻速加入到攪拌的物料中，加液時間約為3～10 min，制得軟料，采用擠出-滾圓方法制備奧美拉唑含藥丸芯，設置擠出機送料速度為30 rpm，擠出速度為30 rpm，進行擠出；將擠出物料放入滾圓機，設置滾圓速度為500 rpm，滾圓時間為1 min，出料后得含藥丸芯；開啟流化床，設置進風溫度為45℃～55℃，進風量為1 500～3 000 m/h，待物料溫度達到42℃后取樣測定水分，水分2.0%以下收料。通過此工藝改進，所得丸芯收率增加，同時也提高了丸芯的性狀參數，獲得粒徑均勻、圓整度好、表面光潔度佳、不易破碎、更適合制劑應用的產品。