個體化預測老年胸部腫瘤患者發生放射性肺損傷的風險Nomgram預測模型的建立

洪文翠 畢金玲 梁偉

胸部腫瘤如食管癌、肺癌是造成老年人死亡的重要原因，放射治療是晚期胸部腫瘤重要的治療手段，經典放射劑量-效應曲線表明臨床放療劑量遞增，能相應的提高對肺癌的局部控制，但往往也伴隨著正常細胞組織不良反應的增加[1-2]。近年來隨著醫學影像學和計算機領域的持續發展，放療精度不斷改善，但RILI仍是晚期胸部腫瘤放療患者主要的并發癥和劑量限制因素[3]，故如何有效預測和防控RILI的發生一直是臨床放療關注的焦點。目前國內已就此展開了大量研究[4-5]，但大多局限于探究胸部腫瘤患者發生RILI的危險因素，未能進一步構建有效的預測模型。基于此，本研究擬在單因素和Logistic回歸多因素分析的基礎上，建立預測老年胸部腫瘤患者發生RILI的nomogram模型，旨在精準照射癌細胞的同時更好的保護正常組織，為提高臨床治療比提供科學參考。

資料與方法

一、研究對象

選取2018年9月—2020年11月間于我院行放射治療的胸部腫瘤患者作為研究對象。納入標準：① 年齡≥50歲；② 癥狀體征、影像學、病理學或細胞學確診為胸部腫瘤；(其中食管癌88例、肺癌51例、乳腺癌16例)③ TNM分期為ⅡA或ⅣB期；④ 首程放療。排除標準：① 既往接受胸部放射治療者；② 放療期間中斷>1周或預期生存<6個月；③ 嚴重心、肺、肝、腎功能損害；④ 臨床資料不完整者；⑤ 隨訪過程中失訪者。所有患者均知情同意，共納入155例患者，年齡50～88歲，平均(68.24±8.27)歲。采用整群分組法將患者分為訓練集(n=128)和驗證集(n=27)。

二、放療實施

所有患者取仰臥位，采用體模固定后，行CT模擬機掃描，根據CT結果進行靶區和危及器官勾畫。治療均采用醫科達Infinity直線加速器6 MV X線IMRT照射，1.8～2.2 Gy/次，5次/周，照射劑量為45～66 Gy，不斷優化治療方案。

三、觀察指標

所有患者治療結束后第1個月及其后每3個月進行規律隨訪，進行常規體檢和肺部CT掃描，RILT根據美國國立癌癥研究所不良反應常見術語標準進行評估[6]，以發生≥2級RILI為隨訪結局事件，末次隨訪時間為2021年4月。

四、參數選擇

通過醫院信息系統和隨訪資料收集參數資料，具體選擇信息，包括一般情況:性別、年齡、是否吸煙;既往史:有無糖尿病、有無冠心病、有無高血壓、有無慢性阻塞性肺疾病(COPD);臨床資料:卡式評分、病理部位、病理類型、腫瘤TNM分期、腫瘤直徑、是否同期化療;劑量學參數:放療總劑量、平均肺劑量(MLD)，接受超過某劑量照射的肺體積占全肺總體積的百分比(V5、V10、V20、V30)。

五、統計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行統計分析，計數資料采用χ2檢驗，篩選獨立危險因素選用Logistic回歸方程，以P<0.05為差異有統計學意義。采用R(R3.5.3)軟件包和rms 程序包建立nomogram模型。采用Bootstrap 法做內部驗證，外部驗證通過驗證集完成，模型的預測能力采用一致性指數(C-index)、校正曲線和ROC曲線進行評價。

結 果

一、患者基線特征

納入的155例患者中，發生≥2級RILI的患者有41例，發生率為26.5%(95%CI:23.2%～29.7%)(41/155)，發病密度為12.2/100人年。訓練集與驗證集各臨床資料對比無統計學差異(P>0.05)(見表1)。

表1 訓練集與驗證集臨床資料對比[n(%)]

二、訓練集老年胸部腫瘤患者發生≥2級RILI的單因素分析

經統計，訓練集發生≥2級RILI的患者有36例，基于此將訓練集患者分為≥2級RILI組(n=36)和對照組(n=92)，對比兩組參數資料。兩組患者年齡、MLD，V5、V10、V20、V30資料間差異有統計學意義(P<0.05)(見表2)。

表2 訓練集老年胸部腫瘤患者發生≥2級RILI的單因素分析[n(%)]

三、老年胸部腫瘤患者發生≥2級RILI的多因素Logistic回歸分析

以≥2級RILI發生情況為因變量(發生=1，未發生=0)，以≥2級RILI組和對照組單因素分析中有統計學意義的7個項目(年齡、是否同期化療、MLD，V5、V10、V20、V30)為自變量，進行二分類Logistic回歸分析，結果顯示：V5項和V30項P>0.05，予以剔除，最后篩選出年齡≥70歲、同期化療、MLD≥17Gy、V10≥33%、V20≥29%是老年胸部腫瘤患者發生≥2級RILI的獨立危險因素(P<0.05)(見表3)。

表3 老年胸部腫瘤患者發生≥2級RILI的多因素Logistic回歸分析

四、預測老年胸部腫瘤患者發生≥2級RILI的nomogram風險模型的建立

本研究基于篩選出的5項獨立危險因素建立了預測老年胸部腫瘤患者發生≥2級RILI的nomogram模型(見圖1)。并通過訓練集和驗證集數據對模型進行內外部驗證，結果顯示：訓練集和驗證集的C-index分別為0.882(95%CI：0.845～0.917)和0.811(95%CI：0.784～0.845)；兩集的校正曲線均與理想曲線擬合反映較好(見圖2)；ROC曲線下面積(AUC)分別為0.934和0.852(見圖3)。以上均顯示本次模型具有良好的預測精準度。

圖1 預測老年胸部腫瘤患者發生≥2級RILI的nomogram風險模型

圖2 Nomogram模型的校正曲線驗證

圖3 Nomogram模型的ROC曲線驗證

討 論

隨著我國老年化進程，老年胸部腫瘤的比重不斷增加，由于老年人機體因素發展相對緩慢，較多隱形癌診斷時已為晚期[7]。放療是老年胸部腫瘤晚期的常用治療方式，但RILI一直是主要的劑量限制毒性因素。國內外既往研究[8-9]顯示RILI的發生與臨床、治療、劑量學等因素具有一定的關聯性，但諸多因素之間的預測效能存在較大異質性，目前尚未能形成一致而有效的胸部腫瘤患者發生RILI的預測模型。

本次研究結合老年胸部腫瘤患者的參數資料，使用單因素和多因素Logistic回歸分析法篩選出了年齡≥70歲、同期化療、MLD≥17Gy、V10≥33%、V20≥29%是老年胸部腫瘤患者發生≥2級RILI的獨立危險因素(P<0.05)。王靜怡等[10]在對128例三維適度放療患者的臨床參數進行回顧性分析時發現，年齡與RILI的發生顯著相關，Bernchou等[11]也指出年齡越大，發生RILI的風險越大，均與本文結果一致，考慮原因可能是老年胸部腫瘤患者隨著年齡的遞增，對放療的耐受力相應降低，更易發生RILI。為加強對腫瘤細胞增殖和發展的控制，晚期癌癥者常在放療期間同步接受藥物化療，同時也增加了對組織細胞的毒副作用。本次研究中同期化療的患者發生RILI的風險是單純放療患者的4.019倍，Torre等[12]也報道同步放化療與RILI顯著相關，與本文結果一致。MLD目前是被認為具有預測前景的RILI劑量學參數，Han等[13]研究顯示MLD是RILI的獨立危險因素(OR=1.249, 95%CI：1.055～1.480)，國內也有文獻報道了相似的結論[14]，支持了MLD對RILI預測價值，與本文結果一致。MLD控制在合適的劑量范圍對RILI的發生至關重要，本中心在臨床實踐過程中，我們的經驗是將MLD控制在17Gy以內，并在研究中發現MLD≥17Gy與發生RILI顯著相關。RILI的嚴重程度與超過肺耐受劑量(閾值)的受照體積的大小密切相關，目前多數研究[15-16]認為V20和V30等高劑量區是臨床預測作用較好的評價放療計劃的劑量參數。Zhao等[17]對70例行放療的肺葉切除患者的病歷資料研究后顯示V20>20%的患者中RILT的發生率為27.3%，顯著高于V20較小者。杜敏娟等[18]分析36例NSCLC放療患者的劑量學參數發現，V30≥18%與V30<18%的患者2級以上RILI發生率分別為16.67%和55.56%，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，本研究在統計分析時結合受試者工作曲線特征確定劑量各劑量因素界值點，也得出V20是≥2級RILI的危險指標。呂秋波等[19]報道V5、V10等低劑量區也與2級以上RILI顯著相關，與本文單因素結果一致，但本文多因素分析顯示V5項和V30項的P>0.05，并非發生2級以上RILI的獨立危險因素，這可能與變量之間的交互作用和臨床資料的數據偏倚有關。

Nomogram即列線圖，是一種建立在多因素回歸模型基礎上，將多個預測指標整合并由數條帶有刻度的線段繪制而成的圖形[20]，本次研究結合Logistic回歸的篩選結果構建了老年胸部腫瘤患者發生≥2級RILI的nomogram預測模型，并對模型的預測效能給予了內外部驗證。陳辛元等[21]通過對放療劑量學參數進行擬合也分別構建了LKB、MLD和PCA預測模型，前兩者應用數學表達式描述，不僅納入劑量學參數單一，在實用上也較為繁瑣。而PCA雖提取多個劑量學特征，但需要將數據導出后計算，方便程度更差，本次研究的nomogram模型相較于以上模型顯得更為直觀易懂，具備更好的實用性。同時，在預測效能方面，LKB、MLD和PCA預測2級RILI的ROC曲線顯示AUC分別為0.607、0.604、0.650，均小于nomogram模型ROC驗證中的AUC值，說明nomogram具備更好的預測精準性。另外，本次還進行了C-index計算和校正曲線驗證，結果顯示C-index>0.7，校正曲線和理想曲線擬合良好，預測值和實際值一致性較好，進一步證明了nomogram模型對預測RILI具有良好的準確性。臨床人員可通過nomogram模型個體化篩查RILI的風險概率，對患者進行危險分級，并可參照患者的各項指標得分對治療計劃進行改進，對高齡和同期化療的患者應加強肺損傷監測，對劑量學因素可在保證療效的前提下通過改變照射野、投照角度、縮小靶區周圍照射范圍等方法進行調控。

綜上所述，年齡≥70歲、同期化療、MLD≥17Gy、V10≥33%、V20≥29%是老年胸部腫瘤患者發生≥2級RILI的獨立危險因素，基于危險因素建立的nomogram模型具有較好的預測效能，具體臨床實踐中可以參考本研究建立的列線圖對老年胸部腫瘤患者擬準備做放療患者進行一個放療前的評估，如果患者發生此類風險較高，可以對其進行相應的干預措施，有助于臨床及早篩查高風險患者和進一步改進治療計劃。本次研究的不足之處在于本研究中驗證集僅驗證了我們建模組的準確性和穩定性，證明我們建模組具有一定的臨床指導的穩定性和準確性，同時受到生物學、功能影像學、同期治療藥物選擇等因素由于實踐限制未能參與構建模型，同時單中心樣本量有限，存在一定程度的數據偏倚，故模型的精準度尚需多中心、大樣本、納入更多因素的研究予以進一步驗證。