難治性結節(jié)病的診治

熊偉 郭雪君 韓鋒鋒 劉松

結節(jié)病是一種病因不明的多系統(tǒng)疾病，常常在多個器官特別是肺和縱隔淋巴結形成非干酪樣肉芽腫。在約半數(shù)患者中，該疾病具有自限性。對于無法自愈的患者，治療方案通常可劃分為四線。腎上腺糖皮質激素常常被選作治療結節(jié)病的一線治療藥物。對于對激素治療反應不佳或難以耐受的患者，則需要考慮應用二線治療方案如甲氨蝶呤等藥物。而當結節(jié)病患者在接受一線及二線治療后仍不能達到令人滿意的疾病控制，或無法達到糖皮質激素的減量或停用，則被認為是難治性結節(jié)病。對于難治性結節(jié)病患者來說，三線治療如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抑制劑的療效目前已被隨機對照試驗證實。此外，近年來，幾種結節(jié)病四線治療的免疫抑制劑如利妥昔單抗、托珠單抗、JAK抑制劑以及長效促腎上腺皮質激素等藥物的療效在一系列難治性結節(jié)病研究中也有相關報道。本文在此就難治性結節(jié)病的診療作一綜述。

一、結節(jié)病概述

自從大約130年前被認識以來，結節(jié)病一直是一種病因不明的以非干酪樣肉芽腫組織浸潤為特征的多系統(tǒng)疾病。該疾病全球各地均有發(fā)生，影響所有的種族及各年齡段的人。大約70%的患者年齡在25～45歲之間。而在歐洲和日本，發(fā)病率的第二個高峰則出現(xiàn)在50歲以上的婦女中。該病的患病率約為4.7～64 / 10萬人，發(fā)病率為1.0～35.5 / 10萬人。其中，北歐人和非裔美國人的發(fā)病率最高，日本人的發(fā)病率最低。男女比例約為1.20 ∶1.75[1-2]。

結節(jié)病患者的臨床病程各不相同。其中，半數(shù)患者在2年內會自愈，余下的患者經(jīng)治療后5年內多數(shù)會痊愈。不同的疾病病程導致結節(jié)病被分為急性結節(jié)病表型(≤2年)和慢性結節(jié)病表型(≥3～5年)兩種表現(xiàn)型[3-4]。 結節(jié)病目前尚無根治的方法，治療只能改變肉芽腫的進程及其臨床表現(xiàn)。結節(jié)病需要治療的指征通常包括：結節(jié)病累及心臟、神經(jīng)系統(tǒng)或腎臟系統(tǒng);局部治療無效的眼結節(jié)病；出現(xiàn)頑固性咳嗽及勞力性呼吸困難的肺結節(jié)病；喉或鼻型結節(jié)病；嚴重的肝臟結節(jié)病；惡性高鈣血癥；肺功能逐漸惡化。出現(xiàn)上述指征時首選使用糖皮質激素治療。而當患者有激素禁忌癥，或出現(xiàn)激素抵抗，或激素需要減量，或因嚴重的心臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)結節(jié)病對激素耐藥時，則需要使用免疫抑制藥物治療[2,5]。

判斷結節(jié)病患者治療后的臨床療效及臨床緩解的客觀依據(jù)，主要因患者結節(jié)病器官累及的不同而異。對于肺結節(jié)病而言，用力肺活量(FVC)是最常使用的指標，通常FVC上升10%以上提示患者病情有所改善[6]。對于心臟結節(jié)病而言，心臟彩超左心室射血分數(shù)的改善和PET/CT上18氟脫氧葡萄糖攝取的下降提示治療有效[7-8]。對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)結節(jié)病而言，結節(jié)病肺外器官嚴重度評估標準是最常用的臨床療效評估指標[9]。而視力改善，皮損面積減小，耀斑減少，及激素可以減量，是眼結節(jié)病與皮膚結節(jié)病病情緩解的指標[10-11]。

難治性結節(jié)病的診斷及鑒別診斷

大約有10%的慢性結節(jié)病患者在使用激素及至少一種免疫抑制藥物后仍然療效欠佳，病情仍處于活動期，無法達到臨床緩解，這種結節(jié)病在治療后病情仍有進展的情況，則稱之為難治性結節(jié)病[12]。難治性結節(jié)病至今尚無統(tǒng)一的具體診斷標準，目前認為在同時使用糖皮質激素和二線的免疫抑制劑等治療后，當激素減量至10 mg/d以下時，患者結節(jié)病病情無法達到臨床緩解時則可考慮為難治性結節(jié)病[5]。

難治性結節(jié)病相關的病理生理學機制及基因學特征目前尚不明確。一些現(xiàn)有的文獻對其可能的鑒別診斷進行了相關的研究總結。患者出現(xiàn)難治性結節(jié)病時通常要排除以下幾種情況。

一、結節(jié)病的診斷不準確

結節(jié)病的診斷通常是建立在排除了其他肉芽腫性疾病之后的組織活檢病理結果提示非干酪樣肉芽腫的證據(jù)之上。然而多種肉芽腫疾病及其病理表現(xiàn)與結節(jié)病非常相似。與肺結節(jié)病相鑒別的其他疾病通常包括：結核病和分枝桿菌感染、霍奇金病和非霍奇金病、淋巴瘤、組織胞漿菌病、球孢子菌、曲霉病、塵肺、過敏性肺炎、藥物反應、肉芽腫多血管炎病、嗜酸性肉芽腫性多血管炎等。與肺外結節(jié)病相鑒別的其他疾病通常包括：結核病和分枝桿菌感染、布魯氏菌病、梅毒、弓形體病、真菌感染、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤、腫瘤相關的結節(jié)樣反應、克羅恩病，原發(fā)性膽汁性肝硬化、藥物誘導的結節(jié)病、常見的各種免疫缺陷等[2,5]。

因此，當患者符合難治性結節(jié)病的標準時，首先必須要重新審視患者結節(jié)病診斷的準確性是否可靠。對此，可以首先使用世界結節(jié)病及其他肉芽腫疾病協(xié)會的結節(jié)病器官評估工具對患者結節(jié)病診斷的可能性進行評估，評估結果分為高度可能，很可能，可能三種[13]。另外，也可以利用近年來被提出的結節(jié)病診斷評分來協(xié)助確定患者結節(jié)病的診斷[14]。其次，對于難治性結節(jié)病患者，強烈建議臨床醫(yī)生再次給予患者組織病理學檢查，以及微生物學分析，包括標準染色和培養(yǎng)及特異性聚合酶鏈反應分析等[5]。

二、患者治療依從性差

當給予結節(jié)病患者糖皮質激素聯(lián)合二線免疫抑制劑治療時，通常多數(shù)患者都會對治療反應良好，故而對于難治性結節(jié)病患者來說，除了考慮患者結節(jié)病的診斷是否有誤之外，最主要的就是要排除因患者依從性差而導致的臨床療效欠佳、無法達到臨床緩解甚至病情進展的可能性。通常對于接受二線免疫抑制劑治療的患者，檢測患者的羥基氯喹水平、硫唑嘌呤代謝物及霉酚酸酯濃度，就可以很容易地明確患者的接受治療的依從性[5]。

三、結節(jié)病的并發(fā)癥對激素治療無反應

對于一些糖皮質激素療效欠佳的結節(jié)病患者，激素不能改善病情的真正原因，往往是因為患者的一些與活動性肉芽腫無關的并發(fā)癥無法得到改善從而影響了總體的治療效果，最終導致了臨床療效欠佳[15]。 與結節(jié)病相關的一些伴隨癥狀如疲勞及副結節(jié)病綜合征往往是治療過程中很大的挑戰(zhàn)。另外，小纖維神經(jīng)病變、結節(jié)病肌病和神經(jīng)病變等并發(fā)癥，在結節(jié)病患者中也非常常見，而糖皮質激素等抗炎藥物對此類病變往往無明顯療效。并發(fā)癥難以緩解在一定程度上又會影響到患者接受治療的依從性，從而形成惡性循環(huán)[5,16]。

難治性結節(jié)病的治療

一般情況下，對于非難治性結節(jié)病來說，一線和/或二線治療方案，通常能取得比較令人滿意的治療效果。而對于難治性結節(jié)病來說，如果結節(jié)病診斷無誤且患者依從性尚可時，則往往需要三線及三線以上的治療方案才能奏效。

一、結節(jié)病一線治療方案

對于診斷為結節(jié)病的患者是否需要治療、何時開始治療以及如何開始治療，目前尚無明確的指南。到目前為止，全身腎上腺糖皮質激素的應用仍然是結節(jié)病首選的一線標準治療方法，然而關于糖皮質激素的劑量和治療時間，目前尚無公認的方案可循[2]。

對于大多數(shù)結節(jié)病患者來說，初始治療通常是給予患者每天20至40mg強的松或等效劑量的激素，在一些危及生命的情況下，如結節(jié)病涉及心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟，或嚴重的眼結節(jié)病，初始劑量可為每天1mg/kg。在持續(xù)1至3個月的糖皮質激素治療后，可以給予患者激素減量。多數(shù)學者認為應至少給予結節(jié)病患者12個月的糖皮質激素維持治療，以防止復發(fā)，但也有一些學者認為對于急性結節(jié)病患者來說，應該在開始糖皮質激素治療后的6個月內逐漸減少激素到5-10mg/d直至停用，停藥后應根據(jù)每個患者個體的病情決定治療方案，而慢性結節(jié)病患者，可能需要多年的低劑量糖皮質激素治療[17-18]。結節(jié)病治療中，糖皮質激素管理的6步經(jīng)典方案為:1)給予患者初始高劑量糖皮質激素以控制炎癥反應；2)給予患者維持劑量糖皮質激素以維持炎癥控制及降低激素的毒副作用；3)繼續(xù)給予患者維持劑量糖皮質激素直到做出激素減量的決定；4)逐漸減少糖皮質激素；5)觀察何時出現(xiàn)復發(fā)；6)復發(fā)后再次開始糖皮質激素的治療[17]。

在特殊情況下，如危及生命的嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟結節(jié)病，或嚴重結節(jié)病視神經(jīng)炎，可以考慮使用甲基強的松龍沖擊療法[19]。對于特殊器官受累，有激素使用禁忌癥，激素需要減量，以及激素耐藥的患者，則需給予激素的替代治療或附加治療[2]。

二、結節(jié)病二線治療方案

除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)結節(jié)病之外，激素抵抗在結節(jié)病中并不常見，而更為多見的是激素依賴，即患者的糖皮質激素無法減量至停藥。而通常來說，如果患者腎上腺糖皮質激素維持劑量不能減至10mg/d以下，則提示患者病情控制欠佳[1,2]。在此情況下，則需要使用二線細胞毒藥物來進行治療。

1 甲氨蝶呤

在結節(jié)病的激素替代治療方案中，甲氨蝶呤是唯一一個經(jīng)過臨床隨機對照試驗驗證的藥物。 到目前為止，甲氨蝶呤仍然是結節(jié)病二線治療方案的首選[5]。甲氨蝶呤最常用的劑量為每周10～15mg(或0.3 mg/kg/周)。其最大的副作用就是肝臟毒性，尤其是對于本身就具有肝功能異常的患者[2]。

2 抗瘧藥

對于某些難治性結節(jié)病[20]患者來說，氨基喹啉200-400 mg/d可能會有一定的療效。抗瘧藥的安全性良好，但仍有少數(shù)患者會出現(xiàn)抗瘧藥肌病、抗瘧藥心肌病和抗瘧藥黃斑病等[21]。

3 咪唑硫嘌呤

咪唑硫嘌呤是6-巰基嘌呤的前體，它的免疫抑制作用與對T淋巴細胞的細胞毒性有關[22]。在一項非隨機回顧性比較研究中，使用咪唑硫嘌呤和甲氨蝶呤的肺結節(jié)病患者的肺總量、第一秒用力肺活量及一氧化碳彌散能力均得到了相似的改善，咪唑硫嘌呤和甲氨蝶呤在肺結節(jié)病的治療中具有相當?shù)寞熜23]。

4 來氟米特

來氟米特是一種通過代謝物對二氫乳酸菌脫氫酶進行選擇性抑制的免疫調節(jié)劑。在一項回顧性研究中，研究者觀察到來氟米特20mg/d對皮膚、眼睛和肺結節(jié)病有潛在的療效[24]。

三、結節(jié)病三線治療方案

對于結節(jié)病患者，如果在已經(jīng)使用了可接受劑量的激素及二線治療藥物后患者的病情仍無法得以控制，即考慮為難治性結節(jié)病時，則應該考慮三線細胞因子調節(jié)劑治療方案。在結節(jié)病三線治療中，TNF-α抑制劑是首選的治療藥物。

1 英夫利昔單抗

一系列研究表明英夫利昔單抗對難治性結節(jié)病有一定的療效[13,25]。在一項隨機對照試驗中，Baughman等人報道，結節(jié)病患者經(jīng)英夫利昔單抗治療24周后肺功能得到了明顯的改善，且英夫利昔單抗對肺外結節(jié)病亦有一定的療效[4]。 Judson等人在一項專門針對肺外結節(jié)病的臨床試驗中也觀察到了英夫利昔單抗治療可獲得相同的療效[25]。在Sarcoidosis Treated with Anti TNF(STAT)研究中，TNF拮抗劑，對約三分之二的患者有效，并可以使得患者潑尼松使用的劑量從23mg/d減少至11mg/d。目前研究表明英夫利昔單抗在肺、皮膚、眼部和多系統(tǒng)結節(jié)病中有一定的療效，其推薦使用劑量通常為于第一周、第二周及第六周每次給予患者靜脈注射5mg/kg，而對于肺結節(jié)病來說，每次給予患者3mg/kg即可[13]。

2 阿達木單抗

阿達木單抗是另外一種經(jīng)常使用于難治性結節(jié)病的TNF-α抑制劑。對于阿達木單抗來說，建議給予患者首次負荷劑量80～120mg，之后每周給予患者40mg即可[13]。

在一些回顧性研究中，在TNF-α抑制劑使用過程中患者可能會發(fā)生一些嚴重的不良事件，如嚴重的感染等[13,26-27]。而出現(xiàn)治療失敗時，建議臨床醫(yī)生將TNF-α抑制劑與其他抗炎藥物如甲氨蝶呤或糖皮質激素等藥物聯(lián)合使用。聯(lián)合使用時TNF-α抑制劑的療效可有所增加。而如果TNF-α抑制劑血清檢測水平在正常范圍內時，則可考慮由一種TNF-α抑制劑改變?yōu)榱硪环N[28]。

四、結節(jié)病四線治療方案

對于三線治療仍無法獲得臨床緩解的結節(jié)病患者，則需考慮四線治療。近年來，針對難治性結節(jié)病涌現(xiàn)出了一些新的靶向藥物，如利妥昔單抗和托珠單抗等，在結節(jié)病多重耐藥的情況下可以作為備選方案。

1 利妥昔單抗

利妥昔單抗是一種以優(yōu)先表達在B細胞上的CD20為靶向的單克隆嵌合抗體。研究表明，盡管有可能會導致嚴重感染等副反應，使用利妥昔單抗對難治性結節(jié)病具有一定的療效[29]。

2 托珠單抗

Semiz等學者發(fā)現(xiàn)了成人Still病和結節(jié)病的相關性，同時表明兩種疾病在重組人源化抗人白介素6 (IL-6)受體單克隆抗體托珠單抗的治療下病情均得到顯著改善[30]。然而，目前尚無確鑿的證據(jù)支持可以使用托珠單抗治療結節(jié)病。盡管抗IL-6治療可能是治療多藥耐藥性結節(jié)病的一種有趣的治療方法，但確切的療效仍需進一步的研究來證實。

3 其他的方案

近些年來，包括環(huán)孢素A、JAK抑制劑、雷帕霉素靶蛋白抑制劑、沙利度胺、優(yōu)特克單抗、阿巴西普、阿普斯特等藥物也被考慮為結節(jié)病的四線治療藥物，然而，上述藥物對于難治性結節(jié)病的療效仍處于臨床試驗研究階段[5]。

五、難治性結節(jié)病的輔助治療

1 長效促腎上腺皮質激素

除了糖皮質激素之外，長效促腎上腺皮質激素是被美國FDA批準可以使用于結節(jié)病的藥物。對于難治性結節(jié)病中，激素耐藥或激素使用后出現(xiàn)嚴重副作用的患者，長效促腎上腺皮質激素似乎是一個很好的糖皮質激素的替代方案[31-32]。然而，有關長效促腎上腺皮質激素治療結節(jié)病的前瞻性隨機對照試驗仍在進行之中。

2 抗微生物治療

Drake等學者研究發(fā)現(xiàn)左氧氟沙星、乙胺丁醇、阿奇霉素和利福平對慢性皮膚結節(jié)病有一定的療效[33]，然而，這些研究結果仍需要通過大型臨床隨機對照試驗去證實。

3 對癥治療

難治性結節(jié)病后期可能會出現(xiàn)纖維化的表現(xiàn)。最近的一項隨機對照試驗，評估了尼達尼布對包括纖維化型肺結節(jié)病在內的各種肺纖維化的療效，結果顯示尼達尼布可以延緩患者用力肺活量的下降[34]。

對于一些難治性結節(jié)病可能會伴隨的一些并發(fā)癥如疲勞、副結節(jié)病綜合征、小纖維神經(jīng)病變、結節(jié)病肌病、結節(jié)病神經(jīng)病變等來說，糖皮質激素等抗炎治療往往無明顯療效,此時則需要給予患者一些對癥治療,例如可以給予患者利他林等治療緩解疲勞等結節(jié)病伴隨癥狀[35]。另外可以給予患者靜脈免疫球蛋白改善小纖維神經(jīng)病變[36]、以及結節(jié)病肌病[37]。其他措施包括出現(xiàn)高鈣血癥時，減少鈣攝入量，避免日光，下丘腦受累時給予激素替代治療，出現(xiàn)肺纖維化時可以給予氧療等[3]。

小 結

現(xiàn)有的觀點主張將難治性結節(jié)病或耐多藥結節(jié)病定義為對糖皮質激素和常規(guī)的二線細胞毒免疫抑制劑均無反應的結節(jié)病。難治性結節(jié)病是結節(jié)病臨床治療中較為棘手的情況，且目前沒有明確的指南可以遵循。然而，在將患者診斷為難治性結節(jié)病之前，應該再次審視患者結節(jié)病的診斷是否正確，同時評估患者接受治療的依從性，以及進行結節(jié)病藥物抗體濃度檢測等。目前認為，給予一線糖皮質激素和/或二線細胞毒藥物治療可以控制多數(shù)結節(jié)病患者的病情。而對于難治性結節(jié)病來說，細胞因子調節(jié)劑TNF-α抑制劑是治療中最常用的免疫抑制劑。對于TNF-α抑制劑治療療效欠佳的難治性結節(jié)病來說，更換TNF-α抑制劑的藥物種類，與其他的免疫抑制劑聯(lián)用，或嘗試使用四線靶向治療往往會取得比較令人滿意的療效。隨著新的結節(jié)病治療方法的不斷涌現(xiàn)及其療效的不斷證實，難治性結節(jié)病這一難題在未來將有希望得以解決。