奧希替尼單藥或聯合貝伐珠單抗一線治療EGFR基因突變伴腦轉移肺腺癌患者的療效和安全性分析

張飛 卜麗佳 笪潔 雷宇 彭萬仁

肺癌是我國發病率最高的惡性腫瘤之一。腦是最常見的遠處轉移器官之一，約20%～65%的肺癌患者在病程中會發生腦轉移[1-2]。一旦發生腦轉移，患者預后極差，平均自然病程僅1～3個月[1-2]。包括奧希替尼在內的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)在攜帶EGFR基因敏感突變以及EGFR T790M突變陽性肺腺癌腦轉移患者中具有一定的療效[3-6]。此外，由于奧希替尼和貝伐珠單抗都可以穿透血腦屏障[7-9]，兩者聯合使用在腦和全身治療中均顯示出更優的療效[10]。既往研究結果表明，奧希替尼聯合貝伐珠單抗一線治療EGFR基因突變肺腺癌腦轉移患者，腦內病灶客觀緩解率(objective response rate，ORR)高達100%[10]。然而，奧希替尼單藥或聯合貝伐珠單抗在我國EGFR基因突變伴腦轉移肺腺癌患者中的療效和安全性鮮有報道。因此，我們開展了本研究。

資料與方法

一、研究對象

收集自2019年8月至2021年3月期間，10例在我院腫瘤中心經病理組織學確診的晚期肺腺癌患者，所有患者均攜帶EGFR基因體細胞激活突變，且均經影像學證實合并有腦轉移，既往未接受過頭顱局部放療，以及針對腦轉移灶的化療、EGFR-TKIs和/或血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制劑治療，東部腫瘤協作組體力狀態(eastern cooperative oncology group performance status，ECOG PS)評分≤2分，經實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST v1.1)評估為可測量病灶，排除有奧希替尼或貝伐珠單抗使用禁忌癥的患者。該研究已通過安徽醫科大學第一附屬醫院倫理委員會批準(快-安醫一附院倫審-P2021-07-11)，所有入組患者均已簽署書面知情同意。

二、方法

1 研究設計

所有入組患者均接受奧希替尼單藥(80mg，口服，每日一次)或聯合貝伐珠單抗(7.5mg/kg，靜脈滴注，第一天，每3周重復)治療，直至出現病情進展或不可耐受的毒性反應。本研究的主要目的是評估腦內病灶ORR，次要研究終點包括總體ORR，中位無進展生存(median progression-free survival，mPFS)、中位總生存(median overall survival，mOS)以及治療相關毒性反應。所有接受上述方案治療的患者均被納入療效和安全性分析。

2 治療反應評估

使用RECIST v1.1對所有患者進行治療反應評估。治療前進行基線胸部、腹部和盆腔計算機斷層(computer tomography，CT)和腦磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)/CT掃描。在治療期間，每1～4個周期(3～12周)重復掃描一次。如果評估患者可能從研究治療中繼續取得臨床獲益，則允許病情進展后繼續接受原方案治療。

3 治療相關不良反應評估

在第1個周期的第1天和第8天以及所有后續治療周期的第1天，分別對治療相關不良反應進行評估。并采用美國國家癌癥研究所不良事件常用術語評定標準(common terminology criteria for adverse events，CTCAE v4.0)對不良反應進行分級。

三、統計學分析

使用GraphPad Prism 7.0和SPSS 22.0軟件進行統計分析。定量資料用中位數和范圍表示；定性資料以頻數和百分數(N/%)表示。利用Kaplan-Meier法進行生存分析。P<0.05認為有統計學意義。

結 果

一、患者基線特征

從2019年8月至2021年3月，我們共入組10例患者。患者基線特征(見表1)。

表1 患者基線特征

所有患者均為腦實質轉移。其中3例患者合并腦轉移相關癥狀。7例患者合并腦外轉移，其余3例均為單純腦轉移。針對腦內轉移灶，有3例患者接受了姑息性全腦放療，其中2例已完成全部放療(均在開始口服奧希替尼單藥后)，另外1例目前正在接受全腦照射(在口服奧希替尼聯合貝伐珠單抗治療將近1年后)。其中2例患者的全腦照射劑量分別為30Gy和40Gy，局部縮野增量均為20Gy，放療期間均同時口服替莫唑胺膠囊(100mg，每日一次)進行放療增敏，他們的腦轉移灶均取得明顯縮小。

二、療效

腦內病灶ORR為100%(10/10，見表2)，其中7例患者為PR，3例為CR(見表2和圖1A)。總體ORR為100%(10/10，見表2)，其中9例為PR，1例為CR(見表2和圖1B)。腦內病灶和總體疾病控制率(disease control rate，DCR)均為100%(見表2、圖1)。

表2 奧希替尼±貝伐珠單抗的最佳治療反應

10例患者中，7例接受奧希替尼單藥治療，其余3例接受奧希替尼聯合貝伐珠單抗治療。無論是奧希替尼單藥，還是聯合貝伐珠單抗，腦內病灶ORR均為100%(見表3)。其中奧希替尼組4例為PR，3例為CR；奧希替尼聯合貝伐珠單抗組3例均為PR(見圖1A、表3)。

圖1 奧希替尼單藥或聯合貝伐珠單抗的治療反應概況(最佳治療反應時可測量腫瘤靶病灶相對于基線的最大變化百分比)。A，腦內病灶最佳反應；B，總體最佳反應。水平虛線代表病灶較基線縮小30%(部分緩解的截止值)。

表3 腦內病灶最佳治療反應

1例接受兩藥聯合治療的患者(腦轉移病灶位于左側額葉，見圖2)。治療前伴有明顯的右側肢體無力以及運動障礙。而在接受奧希替尼聯合貝伐珠單抗治療1周后，上述癥狀均獲得顯著改善。第一次復查頭顱MRI提示左側額葉病灶較前明顯縮小，療效評估為PR，第二次療效評估為持續PR(見圖2)。該患者目前仍在繼續接受原方案治療。

圖2 一例接受奧希替尼聯合貝伐珠單抗治療患者的頭顱磁共振圖像。

截止到末次隨訪，無論是腦內病灶還是總體，mPFS和mOS均尚未達到(見圖3、4)。其中一名患者在出現疾病進展后繼續接受原方案治療，并取得持續臨床獲益(見圖3)。

圖3 奧希替尼單藥或聯合貝伐珠單抗治療的生存時間。A，腦內病灶無進展生存(progression-free survival，PFS)和總生存(overall survival，OS)；B，總體PFS和OS。

圖4 奧希替尼單藥或聯合貝伐珠單抗治療的生存。A和B，腦內病灶PFS和OS；C和D，總體PFS和OS。

三、安全性

所有患者都可評估毒性反應。表4總結了常見的與治療有關的血液學和非血液學不良反應。其中最常見的不良反應為乏力、淋巴細胞計數減少、皮疹和食欲下降，其次為惡心、中性粒細胞計數減少、血小板計數減少和白蛋白下降，且均為1/2級，無3級及以上不良反應發生。無患者需要劑量調整，沒有發生治療中斷以及與治療有關的死亡(見表4)。

表4 治療相關不良事件

討 論

據我們所知，這是第一項將奧希替尼單藥或聯合貝伐珠單抗作為中國EGFR基因突變伴腦轉移肺腺癌患者一線治療的臨床研究。該研究結果顯示，無論是奧希替尼單藥還是聯合貝伐珠單抗，治療耐受性良好，毒性反應與每種藥物的不良反應譜一致。并且達到了主要研究終點，奧希替尼單藥或聯合貝伐珠單抗對腦轉移具有良好的抗腫瘤活性，腦內病灶ORR達100%。mPFS和mOS均尚未達到。

我們的結果與先前報道的研究結果基本一致[11-14]。在FLAURA研究中，亞組分析結果顯示，與第一代EGFR-TKIs相比，奧希替尼一線治療可顯著延長EGFR基因突變伴腦轉移非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的mPFS(19.1 vs. 10.9個月)，且腦內病灶ORR達66%[11-12]。此外，AURA3研究亞組分析結果顯示，相較于培美曲塞+鉑類雙藥化療組，奧希替尼明顯提高EGFR T790M突變NSCLC患者的腦內mPFS(11.7 vs. 5.6個月)及腦內病灶ORR(70% vs. 31%)[14]。而在另外一項評估奧希替尼聯合貝伐珠單抗一線治療EGFR突變陽性NSCLC腦轉移患者中，腦內病灶ORR及DCR均為100%[10]。與此同時，在中國NSCLC腦轉移患者中開展的APOLLP研究結果顯示，對于經EGFR-TKIs治療后出現病情進展的EGFR T790M突變陽性患者，奧希替尼治療可使腦內病灶ORR達68.8%，DCR為90.9%[14]。我們的研究結果顯示，奧希替尼單藥或聯合貝伐珠單抗一線治療腦內病灶ORR和DCR均為100%。

此外，我們的研究結果及參考文獻[10-12]表明，奧希替尼單藥或聯合貝伐珠單抗或許可以有效保護腦內病灶進展。在FLAURA研究中，有20%的患者發生腦內病灶進展[11-12]；在另外一項一線接受奧希替尼聯合貝伐珠單抗治療的患者中，腦內病灶進展的發生率為10%[10]；而在我們的研究中，沒有患者發生腦內病灶進展。然而，由于我們入組的可測量腦內病灶患者絕對數量很少(N=10)，奧希替尼單藥或聯合貝伐珠單抗對腦內病灶的有效性，仍需要通過未來的隨機研究來證實。而且，先前對一線奧西替尼治療的研究不要求作基線和定期頭顱影像學評估，從而限制了進一步的療效比較，并且未發現無癥狀的腦內病灶進展[11]。此外，只有36%參加FLAURA研究的患者接受了基線頭顱影像學檢查[15]。與RELAY(一線厄洛替尼和雷莫蘆單抗)等其他研究的比較，同樣受限，因為RELAY研究排除了腦轉移患者(約三分之一的患者)，而是選擇了預后較好的研究人群[16-18]。奧希替尼聯合或不聯合貝伐珠單抗，納入強制要求進行基線和定期影像學評估的腦轉移患者，以便更好地比較上述治療方案對腦內病灶的有效性。

該研究尚存在一定的局限性：首先，本研究的設計為一項單中心回顧性研究；其次，該研究樣本量少。因此，本研究尚不能對奧希替尼單藥或聯合貝伐珠單抗的有效性作出確切的結論。

總之，該研究達到其主要研究終點，腦內病灶ORR為100%，顯示了奧希替尼單藥或聯合貝伐珠單抗的初步療效，且耐受性良好。然而，其在腦轉移患者中的療效尚需進一步的大型隨機對照研究來證實。