卵巢惡性生殖細胞腫瘤保留生育功能治療后的內分泌及生育功能變化的meta 分析

胡明淼 陳夢捷 梁月娟 王 鶴

1.廣西醫科大學附屬武鳴醫院婦科，廣西南寧 530199；2.廣西醫科大學附屬腫瘤醫院婦瘤科，廣西南寧 530021

卵巢惡性生殖細胞腫瘤占卵巢惡性腫瘤的5%～7%[1]，是一種罕見的卵巢惡性腫瘤，主要發生在青少年時期[2]。根治性手術治療使年輕患者喪失了生殖系統的發育和功能，嚴重影響生活質量[3]。1978 年Forney等[4]首次報道了1例18 歲內胚竇瘤患者行保留生育功能治療后獲得妊娠。經過長期的臨床嘗試及驗證，目前卵巢惡性生殖細胞腫瘤保留生育功能的治療已達成共識[5]，保留生育功能手術治療是卵巢惡性生殖細胞腫瘤的標準術式，無論分期早晚，均可行保留生育功能手術治療[6]。雖然卵巢惡性生殖細胞腫瘤保留生育功能的治療已趨于成熟，生存率也越來越高，但在提高生存率的同時，臨床醫生更加需要關注患者的卵巢生殖內分泌功能，本研究以妊娠率及月經正常率為效應量，進行單臂研究的meta 分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

系統搜索PubMed、EMbase 等英文數據庫及知網、萬方等中文數據庫的所有涉及卵巢惡性生殖細胞腫瘤保留生育功能治療后的月經情況及生育變化的相關文獻，搜索時間為建庫至2021 年1 月。中文檢索詞為：卵巢惡性生殖細胞腫瘤、保留生育功能手術、化療、化學治療、內分泌、月經、生育、妊娠、生殖功能、內分泌功能；英文檢索詞為：malignant ovarian germ cell tumors、fertility preserving surgery、chemotherapy、chemical treatment、endocrine、menstruation、fertility、pregnancy、reproductive function、endocrine function。采用主題詞、關鍵詞相結合的方法進行檢索。設計適當的檢索策略，仔細瀏覽和評價檢索結果，下載全文并閱讀，若參考文獻中發現有價值的文獻可再次進行檢索下載。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①關于卵巢惡性生殖細胞腫瘤治療的病例系列研究；②治療方案為行保留生育功能手術且術后化療的文獻；③報道治療后的月經情況及生育變化的文獻；④文獻匯總結果可以用相應的統計指標表述。排除標準：①綜述類文獻；②相同作者相似內容的重復報告；③原始數據不完整，無法利用的文獻；④報道總病例＜10例的文獻（由于單個病例結果對率的影響過大，因此予以排除）。

1.3 數據提取與質量評價

從文獻中提取的數據主要包括：第一作者，發表年限，總樣本數，生存例數、計劃妊娠例數、妊娠成功例數、復發例數、觀察月經例數、月經正常例數、流產例數、停經例數、閉經例數、卵巢早衰例數等。計劃妊娠例數指有生育要求的患者，觀察月經例數指治療前已有月經的患者。停經指原有月經周期停止6 個月內；閉經指停經6 個月以上。卵巢早衰指卵泡刺激素（FSH）＞40 mIU/mL，抗繆勒管激素（AMH）＜0.01 ng/mL；輔助生殖技術指體外受精聯合胚胎移植技術（IVF）。使用NOS 量表[7]對文獻質量進行評估，≥7 分認為可靠，＜7 分認為不可靠。

1.4 統計學方法

采用R3.6.1 軟件進行數據分析，依據效應質變為率的單臂研究meta 分析方法[8-9]，采用單個率的meta分析進行合并，不符合正態分布數據，需要校正（本研究均為校正后的率）；采用I2評價納入研究間的異質性，I2>50%提示納入研究存在異質性，采用隨機效應模型合并統計量，否則采用固定效應模型。以研究效應量為橫軸，效應量的標準誤為縱軸，繪制漏斗散點圖，判斷是否存在發表偏倚。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

本研究最終選取13 篇文獻[10-22]，727例患者?；拘畔⒁姳?。

表1 納入文獻的基本信息

2.1 卵巢惡性生殖細胞腫瘤保留生育功能治療后患者的妊娠率及后代情況

13 篇文獻[10-22]共284例卵巢惡性生殖細胞腫瘤患者有生育要求，I2=33%、P=0.12，采用固定效應模型合并統計量，結果顯示卵巢惡性生殖細胞腫瘤保留生育功能治療后患者的合并妊娠率為88%（95%CI：84%～92%），見圖1。共記錄了238例患者生育了348個后代，均未發現有致畸、致殘及對智力的負面影響記錄。

圖1 卵巢惡性生殖細胞腫瘤保留生育功能治療后患者妊娠率的森林圖

2.2 卵巢惡性生殖細胞腫瘤保留生育功能治療后患者的月經正常率

13 篇文獻[10-22]共592例患者在卵巢惡性生殖細胞腫瘤保留生育功能治療前已有月經，I2=78%、P ＜0.01，采用隨機效應模型合并統計量，結果顯示卵巢惡性生殖細胞腫瘤保留生育功能治療后患者的合并月經正常率為90%（95%CI：85%～95%）。見圖2。

圖2 卵巢惡性生殖細胞腫瘤保留生育功能治療后患者月經正常率的森林圖

2.3 發表偏倚

以卵巢惡性生殖細胞腫瘤保留生育功能治療后患者的妊娠率為例進行發表偏倚檢驗，漏斗圖顯示左右大致對稱，該研究沒有發現明顯的發表偏倚。見圖3。

圖3 卵巢惡性生殖細胞腫瘤保留生育功能治療后患者妊娠率的漏斗圖

2.4 卵巢惡性生殖細胞腫瘤保留生育功能治療后患者內分泌及生育變化情況

12 篇[10-19，21-22]文獻介紹了卵巢惡性生殖細胞腫瘤保留生育功能治療后患者停經、閉經、卵巢早衰、確診不孕、輔助生殖情況。見表2。

表2 卵巢惡性生殖細胞腫瘤保留生育功能治療后患者內分泌及生育變化情況（例）

3 討論

3.1 卵巢惡性生殖細胞腫瘤保留生育功能治療后的妊娠情況

除了ⅠA 期患者，手術后化療是卵巢惡性生殖細胞腫瘤患者不可缺少的一部分[7]。影響患者生育功能的主要問題有：①手術對輸卵管功能的機械影響；②化療對卵巢功能的藥理作用[23]。Brewer 等[24]報道了16例經保守性手術和化療的卵巢惡性生殖細胞腫瘤患者，5例妊娠患者中有1例兩次足月妊娠，在后代中沒有發現出生缺陷或其他畸形。Zanetta 等[25]對128例接受卵巢惡性生殖細胞腫瘤保留生育功能治療的患者進行生育統計，73例接受輔助化療的患者中有20例曾嘗試受孕，55例未接受輔助化療的患者中有12例曾嘗試受孕。在接受化療的患者中，有16例患者成功懷孕41 次，其中26例正常胎兒，2例胎兒畸形，9例流產（其中有1例患者先天染色體嵌合異常流產3 次），4例終止妊娠[3例人工流產、1例食糜癥患者（46 XY/46 XX）]；在未接受化療的患者中，有9例患者成功懷孕14 次，其中12例妊娠胎兒正常，2例終止妊娠（1例畸形）?？傮w上，卵巢惡性生殖細胞腫瘤患者觀察到4例（7.27%）畸形，其中未接受過化療患者妊娠中有1例（7.14%），接受化療患者妊娠中有3例（7.31%）。如果排除先天染色體嵌合異?；颊?，流產率為11.5%，在正常人群的流產率范圍內（10%～15%）；但畸形率為7.27%略高于正常人群的3%，而接受化療和未接受化療的患者畸形率相近[25]。Gadducci 等[26]研究顯示，保留生育功能的卵巢惡性生殖細胞腫瘤患者生育后代的畸形率略高于一般人群，與Zanetta 等[25]的報道相似，但均無證據表明其與化療有直接關系，不能排除一些潛在的遺傳疾病或發育有關誘發后代的畸形發生。本研究納入的13 篇文獻共284例卵巢惡性生殖細胞腫瘤患者有生育要求，成功妊娠例數238例，合并率妊娠率為88%，與其他大部分研究相似[5,24]。238例妊娠患者中自然流產37 次，流產率為10.6%，與Zanetta 等[25]的報道相當，而且均未發現流產與保留生育功能治療有直接的關聯。

3.2 卵巢惡性生殖細胞腫瘤保留生育功能治療后的內分泌（月經）情況

化療對卵巢功能可能有不同程度的損傷，目前化療對卵巢功能影響的機制尚未完全闡明，可能有兩個方面影響卵巢功能：①抑制顆粒細胞；②直接作用于卵母細胞，從而破壞卵巢內部的微血管網，降低卵巢血供影響卵巢功能[27]?；熎陂g，有95%以上的患者會出現閉經，治療結束后恢復正常月經，這種損傷是一過性的，停藥后2～3 個月內大多數患者月經可以恢復正常，最久19 個月[28]。本研究結果顯示，卵巢惡性生殖細胞腫瘤保留生育功能治療后患者的合并月經正常率為90%。592例治療前已有月經的患者中有515例患者在化療中可有不同程度的月經改變，但大多在化療停止后3～6 個月內恢復正常，閉經患者均在15 個月內恢復正常。Turkmen 等[5]研究報道的69例卵巢惡性生殖細胞腫瘤保生育治療的患者有9例出現卵巢早衰現象，但沒有證據表明與手術及化療有直接關系。Brewer 等[24]研究顯示，在接受保留生育能力手術和化療的16例卵巢惡性生殖細胞腫瘤患者中，除1例因妊娠失隨訪、1例仍處于月經前期，其余14例患者中，10例（71%）在化療期間及化療后月經功能正常，3例化療期間月經不規律或無月經，但在治療結束后6 個月內恢復正常月經功能，未出現卵巢早衰患者。本研究的月經正常率高于該文獻，可能是文獻選擇的原因。盡管如此，還是可以認為，保留生育功能的手術治療及標準化療對大部分卵巢惡性生殖細胞腫瘤患者的卵巢功能影響為暫時性的，這種影響是有限的，未發現對月經及生育功能持續性的影響。

本研究存在一定缺陷，納入研究均為單臂研究，部分文獻數據的缺失可能會導致結果偏倚；某些因素的研究樣本量較少可能存在發表偏倚；缺乏更多的原始數據無法進一步做亞組分析。本研究結果顯示卵巢惡性生殖細胞腫瘤保留生育功能治療后患者的妊娠情況較好，且對月經的影響相對較小。受限于研究的原始數據，文獻的異質性較高，有待更全面、更有說服力的文獻及數據，可以根據不同的條件進行亞組分析，得出更有說服力的結論。