重癥甲拌磷中毒1例并文獻復習

韓愛民

（徐州醫科大學附屬醫院兒科，江蘇徐州 221006）

急性有機磷農藥中毒（acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP）是臨床常見急性中毒疾病之一，有機磷農藥中毒后因形成磷酰化膽堿酯酶，失去了水解膽堿酯酶的功能，乙酰膽堿會持續作用于膽堿能受體，導致膽堿能危象。患者會出現毒蕈堿樣癥狀（M樣癥狀）、煙堿樣癥狀（N樣癥狀）和中樞神經系統癥狀[1]。在有機磷農藥中，甲拌磷中毒因其毒性大，代謝緩慢，臨床救治困難，因此關注度較高。現將徐州醫科大學附屬醫院兒科最近救治的1例兒童重癥甲拌磷中毒的臨床治療報道如下，以期為后續的研究及治療提供參考。

1 基本資料

患兒，男，14歲。因服用甲拌磷4 h伴意識不清3 h，于2021年1月3日入徐州醫科大學附屬醫院。患兒入院前4 h因與家人吵架，自服甲拌磷（具體量不詳）。服藥后患兒出現嘔吐、腹痛癥狀，漸出現意識不清，急送至當地醫院，急診予“洗胃、氣管插管、阿托品35 mg、解磷定應60 mg”治療后，轉至徐州醫科大學附屬醫院兒科PICU。入院時查體：體溫36 ℃，脈搏106次/min，呼吸30次/min（機械通氣下），血壓98/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。四肢末梢涼，口腔及衣物可聞及濃烈大蒜味，氣管插管狀態下，自主呼吸微弱，雙側瞳孔約2 mm，對光反射遲鈍，兩肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心率110次/min，律齊，未聞及雜音。腹軟，肝脾肋下未及。四肢肌張力增高，四肢頻繁抖動。入院時輔助檢查說明如下。血常規檢查：①白細胞 27.3×109/L；②中性粒細胞 89.9%；③紅細胞 5.62×1012/L；④血紅蛋白 159 g/L；⑤血小板327×109/L；⑥C 反應蛋白 0 mg/L。血氣分析：①pH值 7.286；②二氧化碳分壓 21.5 mmHg；③氧分壓 108 mmHg；④堿剩余 -13.9；⑤乳酸 11.3 mmol/L；⑥鉀3.2 mmol/L，鈉 145 mmol/L，氯 113 mmol/L，鈣1.12 mol/L。血生化：①谷丙轉氨酶 49 U/L；②A谷草轉氨酶 98 U/L；③膽堿酯酶＜ 200 U/L；④乳酸脫氫酶 764 U/L；⑤肌酸激酶 311 U/L；⑥肌酸激酶同工酶7.58 ng/ mL。

2 方法

根據患兒病史、臨床表現、輔助檢查，診斷：重癥甲拌磷中毒、呼吸衰竭、中毒性腦病。治療經過：予西門子SERVO-i呼吸機輔助通氣（壓力控制模式，吸入氧濃度30%，呼氣末正壓4 cm H2O，呼吸頻率20次/min，氣道峰壓22 cm H2O），予剪除貼身衣物，清洗皮膚，予生理鹽水洗胃，洗至清亮，予20%甘露醇250 mL鼻飼導泄，予開塞露20 mL灌腸減少毒物經腸道吸收，予阿托品（天津金耀藥業，國藥準字H2009191，規格：1 mL∶0.5 mg）5 mg靜注，鹽酸戊乙奎醚（即長托寧，成都力思特制藥，國藥準字H20020606，規格：1 mL∶0.5 mg）2 mg肌注，碘解磷定（河南開封制藥，國藥準字 H20070301，規格：20 mL∶ 0.5 g）30 mg/kg靜注，待阿托品化后予小劑量阿托品微泵維持治療（0.5～1 mg/h）。予呋塞米（陜西頓斯制藥，國藥準字 H20100804，規格：2 mL∶ 20 mg）20 mg靜注利尿、泮托拉唑[杭州中美華東制藥，國藥準字H20050668，規格：60 mg（以泮托拉唑計）]40 mg靜滴唑保護胃黏膜，予復方甘草酸苷[日本米諾發源制藥，進口藥品批號：H20130124，規格：20 mL:甘草酸苷40 mg（以甘草酸單銨純品計為40.83 mg），L-鹽酸半胱氨酸 20 mg（以 C3H7NO2S·HCl計），甘氨酸400 mg]20 mg靜滴保肝、予磷酸肌酸鈉（吉林英聯生物制藥，國藥準字H20045398，規格：1 g）1 g靜滴營養心肌，20%甘露醇（上海百特，國藥準字H20003300，規格：250 mL∶50 g）250 mL靜滴脫水降顱壓，予補液、鎮靜對癥處理。入PICU后輔以血液灌流，1次/d，持續4 d，前2次序貫予連續性床旁血液濾過（CRRT）治療。予白蛋白（山東泰邦生物，國藥準字S10970001）、血漿等支持治療，予復方氨基酸（廣州綠十字制藥，國藥準字H20020157）、20%脂肪乳（無錫華瑞制藥，國藥準字H19993194）靜脈營養支持。患兒血膽堿酯酶持續低下，無自主呼吸，治療13 d后患兒自主呼吸恢復，予撤離呼吸機，改為面罩吸氧，漸過渡為鼻導管吸氧。患兒漸恢復意識，能指令性睜眼，但不能言語，四肢活動欠佳，雙下肢肌力2級，雙上肢肌力3級。該患兒住院期間24 h內使用阿托品劑量為492.5 mg，總劑量為956.5 mg，長托寧總劑量為94 mg，碘解磷定劑量為153.5 g，病程第15天膽堿酯酶恢復至1 438 U/L，碘解磷定總治療時間為24 d，出院時復查膽堿酯酶3 228U/L。床旁腦電圖示異常:彌漫性不規則δ 活動持續發放。頭顱MRI（圖1）示雙側大腦半球皮層、雙側尾狀核及豆狀核對稱性異常信號影，考慮中毒性腦病可能性大。后進一步行高壓氧及康復治療，共住院時間34 d。出院時患兒神志清楚，能自主睜眼及聽懂指令，但時有陣發性煩躁伴四肢舞蹈樣動作。

圖1 患兒中毒性腦病頭顱MRl：雙側大腦半球皮層、雙側尾狀核及豆狀核示對稱性稍長T1（圖A、B）、稍長T2信號影（圖C、D）。

3 討論

AOPP是臨床常見疾病之一，據報道我國每年發生的中毒病例中AOPP占20%～50%，其病死率3%～40%[2]。AOPP臨床救治主要包括早期積極的胃腸道凈化排毒、特效解毒藥物與血液凈化技術的應用、對癥支持治療及并發癥防治等綜合治療[2]。而甲拌磷，又稱3911，屬劇毒類有機磷農藥，半數致死量（LD50）＜10 mg/kg，因其毒性大，代謝緩慢，并發癥多，病程長，臨床救治困難[3]。現結合本次研究患兒救治中的一些經驗總結如下。

早期毒物的清除：包括皮膚清潔及胃腸道凈化排毒[4]。該患兒雖然是口服農藥中毒，但考慮患兒病程中有嘔吐，且入室時患兒除口腔可聞及大蒜味，衣服及頭發均有濃烈大蒜味，不排除患兒嘔吐物污染衣物及頭發，經皮膚吸收。故予清除貼身衣物，剪除頭發，清洗皮膚，減少經皮膚吸收。患兒雖然入院前已予洗胃處理，且入院時口服農藥已4 h余，但考慮有機磷農藥，尤其甲拌磷是脂溶性農藥，容易附著在胃腸道黏膜，故入室后仍然多次給予生理鹽水洗胃，早期洗出的胃液仍有農藥味，也提示早期、多次的洗胃可減少胃腸道吸收。此外，導瀉治療也是常用方法之一[5]。該患兒在治療中予甘露醇鼻飼，予開塞露灌腸等處理。

特效解毒藥物：包括膽堿酯酶復活劑和抗膽堿能藥物是AOPP的根本治療藥物。M樣癥狀表現為平滑肌痙攣和腺體分泌增加；N樣癥狀是乙酰膽堿在橫紋肌的神經肌肉接頭處蓄積引起肌束顫動，繼而可引起四肢及軀干肌肉顫動或強直性痙攣，重者可導致肌無力、呼吸肌麻痹，從而導致周圍性呼吸衰竭。中樞神經系統癥狀主要表現為神志不清、煩躁、譫妄、抽搐、中樞性呼吸衰竭等[6]。該患兒具有以上3種癥狀，符合重度有機磷農藥中毒。治療中，抗膽堿能藥物是“治標”，膽堿酯酶復活劑是“治本”。該患兒在救治過程中使用的抗膽堿能藥物是阿托品聯合長托寧。阿托品化指標包括皮膚黏膜干燥、口干、面部潮紅、肺部啰音消失或減少、瞳孔較前擴大、心率90～100次/min等[2]。在臨床中有部分患者不一定能達到經典“阿托品化”或者只具有其中部分的癥狀，此時如果一味追求完全達到阿托品化，極易導致阿托品中毒。而阿托品中毒癥狀和有機磷農藥中毒癥狀難以區分，從而增加臨床死亡率。有研究表明，部分有機磷農藥中毒的死亡原因是治療中的阿托品中毒[7]。故而新近“阿托品化”標準則為皮膚、口腔黏膜干燥，心率加快達90～100次/min[8]。該患兒24 h內累計使用阿托品近500 mg。在后續使用中該患兒出現阿托品中毒癥狀，表現為瞳孔由大變小，心率減慢。予阿托品減量后，患兒反而出現心率逐漸上升、瞳孔變大、面部潮紅。分析原因可能與早期追求“阿托品化”而大量使用阿托品有關，患兒出現部分阿托品化后，無明顯興奮狀態，很快出現抑制狀態。另外，AOPP出現嚴重腦水腫時阿托品化觀察困難，患兒早期出現昏迷、抽搐，與其腦水腫有關，雖予甘露醇、速尿等降顱壓治療，但患兒腦損傷嚴重，故其瞳孔及意識改變并不因阿托品用量而改變，該患兒撤機后行頭顱MRI檢查，也支持該患兒中毒性腦病的診斷。故目前主張“在觀察中用藥和在用藥中觀察”的個體化治療原則。甲拌磷中毒可長時間抑制膽堿酯酶，病情恢復時間長，故臨床中阿托品的劑量相對較大，使用中應警惕阿托品中毒。

長托寧是具有選擇性的抗膽堿能藥物，主要作用于M1、M3受體，對M2受體作用弱，對心率影響小，生物半衰期長，作用時間長，用藥劑量小，重復用藥次數少[9]。“長托寧化”的指征為口干、皮膚干燥、肺部啰音減少或消失。不同于“阿托品化”時心率90～100 次/min，“長托寧化”時不再依靠心率和瞳孔作為其判斷標準。長托寧聯合阿托品治療有機磷農藥中毒可降低并發癥的發生風險[10]。該患兒治療中早期使用長托寧聯合阿托品，達長托寧化后逐漸減少阿托品的劑量，未出現反跳和中間綜合征。雖然長托寧的藥物不良反應也有煩躁、高熱等，但相較其他抗膽堿能藥物而言，其使用方便、不良反應小、治療效果好，已在臨床應用中逐漸增多。

膽堿酯酶復能劑也稱肟類復能劑，作用機制是復活被有機磷農藥抑制的膽堿酯酶，還能直接與有機磷化合物結合使其失去毒性，尚有較弱的阿托品樣作用，其使用原則為“早期、足量、足療程”。而劇毒類有機磷農藥，如甲拌磷在體內存留可達數周甚至更長時間，持續不斷釋放的有機磷及代謝產物仍能不斷與膽堿酯酶結合[8]。故并不能因為患兒使用膽堿酯酶復能劑3 ～5 d，就過早停用。該患兒系重度甲拌磷中毒，膽堿酯酶恢復緩慢，病程2周時膽堿酯酶升至1 438 U/L，出院時患兒膽堿酯酶上升至3 228 U/L。有研究表明AOPP患者與敵敵畏和樂果中毒患者相比較，甲拌磷重度中毒代謝緩慢，長時間抑制膽堿酯酶，病情恢復更加緩慢[11]。該患兒在救治過程中使用碘解磷定，總療程24 d。需要注意的是膽堿酯酶復能劑過量使用時除了會有頭暈、視力模糊、血壓升高等不良反應，也會抑制膽堿酯酶活力，引起神經肌肉傳導阻滯。

血液凈化：相關文獻報道，血液灌流聯合CRRT、血漿置換、血液透析等不同模式在救治重癥AOPP中均有明顯的療效[12-13]。同時需注意到血液凈化治療在清除毒物的同時，也可不同程度地吸附、清除血液中的解毒藥物。該患兒在救治過程中使用了血液灌流，1次/d，連續4次，其中前2次序貫使用了CRRT治療。CRRT雖然多在合并腎功能不全時使用，但AOPP時血液灌流聯合CRRT有助于清除血液中炎癥介質及炎癥因子[14]。

對癥支持及并發癥的治療：①呼吸衰竭是AOPP死亡的常見原因，有機磷農藥中毒時乙酰膽堿堆積，可導致呼吸肌麻痹，重者可因累及中樞神經系統，合并中樞性呼吸衰竭[15]。該患兒系重度有機磷農藥中毒，呼吸衰竭癥狀出現時間早，在外院就診時立即予氣管插管、機械通氣治療，為患兒的救治成功贏得寶貴時間。在救治過程中患兒自主呼吸恢復緩慢，直至病程13 d才出現自主呼吸，漸脫離呼吸機輔助通氣。②腦損傷：有機磷農藥中毒時由于乙酰膽堿酯酶活性受到抑制，造成乙酰膽堿堆積，使中樞神經系統和膽堿能神經過度興奮，最終轉入抑制和衰竭，表現昏迷、抽搐，腦水腫甚至死亡。同時，氧化應激損傷在急性有機磷農藥中毒病理生理機制中發揮了重要作用。該患兒起病時出現四肢抖動、肌肉顫動，除與患兒有機磷中毒時N樣癥狀有關，也與重度中毒累及中樞神經系統，導致中毒性腦病有關。本例患兒的頭顱MRI及床旁腦電圖均提示其中毒性腦病。該患兒早期予脫水降顱壓、營養腦細胞、鎮靜等治療，恢復期予高壓氧治療及康復治療。

甲拌磷農藥因其毒性大，代謝緩慢，故治療時間長、恢復緩慢。在該例重度甲拌磷患兒救治過程中的經驗總結如下：①早期毒物的清除在救治中尤為重要，特別是甲拌磷因其體內代謝緩慢，即使早期予洗胃、導瀉等處理，在早期病程中仍建議多次洗胃，減少胃腸道吸收。②解毒藥物的使用強調個體化，既要防止藥物劑量不足，延誤病情，又要防止藥物過量導致藥物中毒，使病情惡化。甲拌磷中毒時膽堿酯酶恢復緩慢，阿托品的使用劑量大，尤其要早期識別阿托品中毒和AOPP的不同；有條件時進行早期血液灌流等血液凈化治療可縮短病程。③早期的呼吸支持是救治成功的有力保證，中毒性腦病的早期發現和干預治療與患兒的預后密切相關。