術前區域性動脈化療栓塞聯合全身靜脈化療對局部進展期胃癌的效果分析

陳锃烺，郜永順，韓記

(鄭州大學第一附屬醫院 胃腸外科，河南 鄭州 450000)

國際癌癥研究機構2020年統計，胃癌在全球范圍內發病率排第5名，病死率排第4名[1]。中國是胃癌高發病率國家，我國2015年惡性腫瘤登記數據顯示，胃癌發病率和病死率分別為第2和第3[2]，且由于胃癌起病隱匿，多數胃癌患者確診時已處于晚期。外科手術是提高局部進展期胃癌患者生存率的重要手段，但單純手術治療效果不佳，術前給予患者新輔助化療已成為共識。新輔助化療應用于進展期胃癌，可降低胃癌臨床分期，縮小腫瘤體積，降低腫瘤轉移率和復發率，延長患者生存期[3-5]。但單純全身靜脈輸注化療效果不佳且毒副反應大。近年來，術前區域性動脈化療栓塞聯合全身靜脈化療的治療效果得到了臨床肯定。本研究旨在探討術前區域性動脈化療栓塞聯合全身靜脈化療對局部進展期胃癌患者的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2013年8月至2017年8月鄭州大學第一附屬醫院收治的84例經新輔助治療后接受胃癌根治術的局部進展期胃癌患者的臨床資料。術前接受區域性動脈化療栓塞聯合全身靜脈化療患者41例(聯合治療組)，術前接受單純全身靜脈化療患者43例(靜脈化療組)。兩組患者年齡、性別、體質量指數(body mass index，BMI)、腫瘤部位、腫瘤分化程度、腫瘤分期[6]比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經鄭州大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審核批準。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 選取標準

1.2.1納入標準 (1)經胃鏡組織活檢、CT或MRI等影像學檢查、術后病理檢查等確診為原發性局部進展期胃癌，腫瘤浸潤深度達到T3～T4期，腫瘤分期達到ⅡB～ⅢC期，并且無腫瘤遠處轉移。(2)無碘劑過敏史和化療過敏史，且能耐受藥物化療。(3)根治手術達到R0切除，淋巴結清掃達到D2水平，淋巴結清掃數目≥15個。(4)患者自愿簽署知情同意書。

1.2.2排除標準 (1)合并其他腫瘤；(2)影像學檢查提示有遠處轉移；(3)浸潤深度為T1或T4b期；(4)未能完成新輔助治療；(5)既往接受過介入手術、化療或免疫治療；(6)臨床資料不完整。

1.3 治療方法

1.3.1聯合治療組 (1)Seldinger法建立右側股動脈通道，于DSA下顯示腹腔干動脈、肝總動脈、胃左動脈、胃十二指腸動脈、左膈下動脈，查找腫瘤供血血管。將注射用奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000337)以40 mg·m-2的劑量與碘化油注射液(上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H31021603)混合成10 mL乳化液，注入腫瘤供血動脈至血流瘀滯，透視下見碘化油沉積于腫瘤區域表示栓塞成功，結束手術。術后禁食，常規紗布包扎壓迫股動脈止血，右下肢制動24 h，接受質子泵抑制劑預防胃腸道出血及對癥支持治療，繼續觀察24 h。(2)觀察結束并排除相關化療禁忌后，接受注射用奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000337)靜脈滴注(130 mg·m-2)，每日1次。口服替吉奧膠囊(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20100150)40～75 mg，每日2次，連續服用14 d，口服藥物結束后休息7 d。以21 d為1個化療周期，每個化療周期間隔1周，共接受6個周期治療。

1.3.2靜脈化療組 接受奧沙利鉑+替吉奧膠囊治療。治療方法同1.3.1(2)。

1.4 觀察指標(1)新輔助治療效果：完全緩解、部分緩解、疾病穩定、疾病進展。臨床反應率為完全緩解率和部分緩解率之和，疾病控制率為完全緩解率、部分緩解率和疾病穩定率之和[7]。(2)不良反應分級：按照WHO抗癌藥物常見急性及亞急性毒副反應分級標準[8]，將患者新輔助治療期間的不良反應分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級。(3)手術情況：手術時間、術中出血等。(4)術后恢復情況：胃腸功能恢復時間、住院時間等。(5)術后并發癥情況：胃癱、切口感染、吻合口瘺、血栓、出血。(6)預后情況：患者生存期、無病生存期、腫瘤復發轉移情況等。

1.5 隨訪患者術后均接受體格、腹部CT、腫瘤標志物、胃鏡等檢查。隨訪采用住院復查、門診隨訪及電話隨訪等方式。隨訪時間截至2020年8月31日。

2 結果

2.1 治療效果(1)聯合治療組：41例患者中，完全緩解2例(4.9%)，部分緩解25例(60.9%)，疾病穩定12例(29.2%)，疾病進展2例(4.9%)。臨床反應率65.9%(27/41)；疾病控制率95.1%(39/41)。(2)靜脈化療組：43例患者中，完全緩解0例，部分緩解18例(41.9%)，疾病穩定19例(44.2%)，疾病進展6例(13.9%)。臨床反應率41.9%(18/43)，疾病控制率86.0%(37/43)。聯合治療組臨床反應率高于靜脈化療組，差異有統計學意義(χ2=4.858，P<0.05)；兩組疾病控制率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 不良反應聯合治療組惡心、嘔吐、神經毒性不良反應發生率均高于靜脈化療組(P<0.05)；兩組血液系統不良反應如中性粒細胞減少、血小板減少、貧血發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。聯合治療組出現2例胃黏膜出血，經積極對癥支持治療后緩解。

表2 兩組患者不良反應發生情況比較

2.3 術后恢復及并發癥發生情況兩組術后胃癱、切口感染、腹腔感染、肺部感染、吻合口瘺、血栓、出血發生率及胃腸功能恢復時間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組術后并發癥及恢復情況比較

2.4 復發及轉移情況兩組1 a復發轉移率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；聯合治療組3 a復發轉移率低于靜脈化療組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4、圖1。

圖1 兩組患者無瘤生存曲線

表4 兩組患者術后復發轉移情況比較[n(%)]

2.5 隨訪及預后情況兩組患者1 a生存率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，聯合治療組3 a生存率高于靜脈化療組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5、圖2。

表5 兩組患者術后1、3 a生存情況比較[n(%)]

圖2 兩組患者總生存曲線

3 討論

胃癌是我國高發病率和高病死率的惡性腫瘤之一，基于我國醫療現狀及早期胃癌缺乏典型臨床表現，患者初次診斷時通常已為進展期[9]。根治性手術仍是目前治愈胃癌的唯一手段，新輔助化療作為一種控制胃癌進展的治療方法，其安全性及有效性得到了國內外臨床研究的證實[10-12]。同時，術前行區域性動脈化療栓塞對局部進展期胃癌的治療效果也得到了部分臨床研究的認可，此治療方法可通過增加腫瘤局部的藥物濃度，直接作用于腫瘤內皮細胞[13-14]，達到相比傳統全身靜脈化療更好的預期效果，從而提高手術R0切除率，延長患者生存時間[15-16]。本研究結果顯示，術前區域性動脈化療栓塞聯合全身靜脈化療相較于單純全身靜脈化療，在不增加患者術后并發癥發生率的前提下，減少患者復發轉移率、延長術后生存時間，改善進展期胃癌患者預后。

區域性動脈化療栓塞通過導管超選擇進入腫瘤供血動脈，向腫瘤局部注入化療藥物和碘化油混合物。相比于傳統全身靜脈化療，區域性動脈化療栓塞的優點可能包括：(1)碘化油能栓塞腫瘤供血動脈，使腫瘤滋養血管變性、壞死，促進腫瘤細胞死亡[17]；(2)碘化油荷載化療藥物，使其在腫瘤局部緩慢釋放，增加了腫瘤細胞與化療藥物的接觸時間，使腫瘤細胞攝取更多化療藥物，從而提高療效；(3)區域性動脈化療栓塞跳過了肝臟的首關消除，通過增加局部藥物濃度，增加藥效[18]；(4)化療藥物通過門靜脈回流至肝臟，對于消除早期微轉移灶、預防術后肝轉移有重要作用[19]。因此，區域性動脈化療栓塞在腫瘤局部的治療效果比全身靜脈化療具有明顯優勢。

胃癌根治術前的臨床分期是影響胃癌患者預后的重要因素[20]。本研究結果顯示，聯合治療組臨床控制率高于靜脈化療組，證實區域性動脈化療栓塞聯合全身靜脈化療可以縮小腫瘤病灶體積、降低腫瘤分期，從而降低手術難度，提高R0切除率，對改善患者預后，降低術后遠期復發轉移率，延長患者生存時間有積極影響。

區域性動脈化療栓塞聯合全身靜脈化療增加了患者全身用藥量，且由于介入治療增加胃局部的藥物濃度，對胃的刺激增加，所以，相比單純全身靜脈化療，聯合治療的不良反應發生率高，其中以惡心、嘔吐和周圍神經毒性為主。聯合治療組中有2例患者出現了急性胃黏膜出血，考慮為介入栓塞了腫瘤周圍的胃黏膜血管導致胃黏膜壞死所致，通過積極對癥支持治療后得到緩解。兩組患者術后并發癥方面比較，差異無統計學意義。因此可以認為，患者術前接受區域性動脈化療栓塞和全身靜脈化療的聯合治療是安全有效的。

綜上所述，患者術前接受區域性動脈化療栓塞聯合全身靜脈化療可以有效實現臨床降期，改善預后。但本研究化療方案相對局限，尋求一種更加科學有效的個體化新輔助治療方案，有待于更大樣本、更加嚴格的前瞻性研究。