吡格列酮輔助炔雌醇環丙孕酮治療多囊卵巢綜合征的效果

張明明

(平頂山市第五人民醫院 婦產科，河南 平頂山 467000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是常見的育齡期代謝紊亂性疾病，發病率較高，高胰島素血癥、胰島素抵抗是其主要特征，且子宮內膜異常增生與內膜癌變關系密切，嚴重威脅女性健康[1]。臨床主要以降低雌激素水平、調節月經周期為主，其中炔雌醇環丙孕酮是臨床常用藥物，可有效降低雄激素水平，考慮到PCOS胰島素抵抗這一作用機制，有研究發現，作為胰島素增敏劑的吡格列酮在改善胰島素抵抗方面作用確切[2-3]。本研究旨在觀察吡格列酮輔助炔雌醇環丙孕酮治療PCOS的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年7月至2019年12月平頂山市第五人民醫院收治的91例PCOS患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組(45例)和聯合組(46例)。對照組年齡23～40歲，平均(31.06±4.02)歲；病程 1～8 a，平均(4.48±1.71)a；不孕時間1～5 a，平均(2.98±0.97)a；子宮內膜增生14例，子宮內膜處于分泌期4例，子宮內膜處于增生期27例。聯合組年齡22～39歲，平均(30.47±4.20)歲；病程1～9 a，平均(4.70±1.81)a；不孕時間1～6 a，平均(3.10±1.04)a；子宮內膜增生15例，子宮內膜處于分泌期5例，子宮內膜處于增生期26例。兩組患者年齡、病程、不孕時間、子宮內膜情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經平頂山市第五人民醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 選取標準(1)納入標準：①伴胰島素抵抗；②患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。(2)排除標準：①變態反應體質；②3個月內服用過激素類藥物；③合并其他內分泌系統疾病；④認知障礙；⑤伴侶生殖系統異常；⑥急性盆腔炎癥等生殖系統疾病所致的生育問題。

1.3 治療方法

1.3.1對照組 接受炔雌醇環丙孕酮片(Schering GmbH & Co. Produktions KG，國藥準字J20140114)治療，在月經來潮第5天口服，每日1片，睡前服用，持續用藥3周，于停藥撤退出血后第5天重復使用，以此為1個治療周期，治療3個周期。

1.3.2聯合組 接受鹽酸吡格列酮片(Teva Takeda Yakuhin Ltd.，國藥準字H20140269)聯合炔雌醇環丙孕酮片(Schering GmbH & Co. Produktions KG，國藥準字J20140114)治療：炔雌醇環丙孕酮片用法用量同對照組；吡格列酮片，每次15～30 mg，每日1次，可選擇早飯前或早飯后服用，治療3個月。

1.4 觀察指標(1)性激素。抽取患者空腹靜脈血，離心取上清液，以電化學發光法檢測血清睪酮(testosteron，T)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)水平。(2)胰島功能指標。采用化學發光法測定空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)和空腹胰島素(fasting insulin，FINS)水平。計算穩態模型評估的胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR)，即FBG與FINS的乘積除以22.5。(3)子宮內膜情況。治療后子宮內膜增生、子宮內膜處于增生期、子宮內膜處于分泌期患者占比。(4)子宮內膜胰島素受體表達情況。于治療前后在患者月經干凈第2天取子宮內膜，對所取標本進行處理，使用40 g·L-1的多聚甲醛進行固定、脫水、包埋，進行蘇木精-伊紅染色與免疫組化染色，根據Noyes標準進行組織學分期判斷，免疫組化采用單克隆鼠抗人胰島素抗體以SP法進行檢測。陽性：細胞膜顯示為黃色顆粒。依據染色強度及陽性細胞百分數分為4級：>50%細胞著色為強陽性(+++)；<50%細胞著色為陽性(++)；<50%細胞著色，淡黃色顆粒為弱陽性(+)；不著色為陰性(-)。

2 結果

2.1 性激素治療前，兩組血清T、FSH、LH水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清T、FSH、LH水平均較治療前降低，且聯合組血清T、FSH、LH水平均低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后兩組性激素水平比較

2.2 胰島功能指標治療前，兩組FBG、FINS、HOMA-IR水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組FBG、FINS、HOMA-IR水平均較治療前降低，且聯合組FBG、FINS、HOMA-IR水平均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組胰島功能指標水平比較

2.3 子宮內膜情況治療后，對照組子宮內膜處于增生期34例，子宮內膜增生11例，聯合組子宮內膜處于增生期46例，聯合組子宮內膜異常增生患者的子宮內膜全部轉為增生期內膜，聯合組子宮內膜異常增生患者占比(0)低于對照組(11/45)(χ2=12.791，P<0.001)。

2.4 子宮內膜胰島素受體表達情況治療前，兩組子宮內膜增生患者子宮內膜胰島素受體表達情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，聯合組子宮內膜增生患者子宮內膜腺體細胞胰島素受體陰性占比高于對照組(P<0.05)。見表3、4。

表3 兩組子宮內膜增生患者治療前子宮內膜胰島素受體表達對比(n)

表4 兩組子宮內膜增生患者治療后子宮內膜胰島素受體表達對比(n)

3 討論

目前PCOS病因尚未清楚。PCOS患者子宮內膜不僅受卵巢分泌的甾體激素調控，還受其他激素影響，其中胰島素與子宮內膜胰島素受體結合激活一系列蛋白發揮生物學效應，為臨床治療提供新方向。本研究在常規藥物炔雌醇環丙孕酮治療基礎上聯合吡格列酮，探討聯合用藥治療PCOS的效果。

本研究發現，治療后聯合組血清T、FSH、LH水平均低于對照組，說明吡格列酮輔助炔雌醇環丙孕酮可有效調節PCOS患者性激素水平。炔雌醇環丙孕酮主要成分環丙孕酮，可抑制促性腺激素異常分泌，炔雌醇可促進雄激素代謝，而吡格列酮可影響顆粒細胞分泌，調控性激素表達，兩者聯合應用可改善患者血清T、FSH、LH水平[4]。炔雌醇環丙孕酮雖可有效降低雄激素水平，但對胰島素抵抗作用不顯著，僅靠改善激素分泌影響胰島功能，而吡格列酮作為胰島素增敏劑，可激活骨骼肌、肝中的過氧化物酶體增殖物激活受體，調節應答基因轉錄，進而促進糖代謝平衡，以控制血糖，提高胰島素敏感性，提高胰島功能[5-6]。本研究結果顯示，治療后聯合組FBG、FINS、HOMA-IR水平均低于對照組，說明兩者聯合在提高胰島功能方面有一定的效果。

胰島素可調控血管生成因子，促進子宮內膜血管生成，胰島素過高是子宮內膜異常增生的高危因素[7]。本研究發現，治療后聯合組子宮內膜增生患者的子宮內膜全部轉為增生期內膜，聯合組子宮內膜增生患者占比低于對照組，說明兩者聯合用藥才可改善子宮內膜增生患者的子宮內膜。本研究結果顯示，治療后，聯合組子宮內膜增生患者子宮內膜腺體細胞胰島素受體陰性占比高于對照組，說明兩者聯合也能使子宮內膜增生患者的腺體細胞胰島素受體高表達轉變為不表達，從而促進異常增生子宮內膜的改變，成為正常內膜。

綜上，吡格列酮輔助炔雌醇環丙孕酮治療PCOS患者，可有效改善患者性激素水平，提高胰島功能，且可改變子宮內膜胰島素受體異常表達。