PET/CT引導(dǎo)下放療聯(lián)合同步化療治療Ⅲ期肺腺癌的預(yù)后觀察＊

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科(湖南 長(zhǎng)沙 410007)

2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)院(湖南 長(zhǎng)沙 410208)

文 靜1 孫銀輝2 王理槐1,*

肺癌居世界范圍內(nèi)腫瘤死亡原因的首位，其中以非小細(xì)胞肺癌居多。據(jù)報(bào)道，30%～40%的非小細(xì)胞肺癌患者確診時(shí)已進(jìn)入局部晚期[1]。同步放化療是臨床公認(rèn)的不可切除局部晚期非小細(xì)胞肺癌的初治標(biāo)準(zhǔn)方案，療效確切，如何進(jìn)一步延長(zhǎng)患者生存時(shí)間成為當(dāng)前研究重點(diǎn)[2]。有證據(jù)指出，放療失敗的主要原因是放療技術(shù)是基于群體化證據(jù)產(chǎn)生，但不同患者具有明顯個(gè)體差異，故個(gè)體化的精準(zhǔn)放療是提高放療療效的關(guān)鍵[3]。隨著現(xiàn)代影像技術(shù)的發(fā)展，其在個(gè)體化精準(zhǔn)放療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用[4]。本研究擬在國(guó)內(nèi)外鮮有前期研究的基礎(chǔ)上，于PET/CT引導(dǎo)下進(jìn)行調(diào)強(qiáng)放療并聯(lián)合同步化療對(duì)不可手術(shù)的Ⅲ期肺腺癌患者進(jìn)行治療，明確該治療模式的有效性及安全性，以期為臨床提供一種新的候選治療模式。

1 資料與方法

1.1 臨床資料本研究為前瞻性研究，入選病例為湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科2015年3月至2016年3月收治的80例初治確診的不可手術(shù)的Ⅲ期肺腺癌患者，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。按隨機(jī)數(shù)表法將入選患者分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，各40例。實(shí)驗(yàn)組男23例，女17例；年齡42～68歲，平均年齡(51.66±6.04)歲；臨床分期：Ⅲa期18例、Ⅲb期22例。對(duì)照組男21例，女19例；年齡43～70歲，平均年齡(52.32±7.11)歲；臨床分期：Ⅲa期16例、Ⅲb期24例。兩組性別(χ2=0.202)、年齡(t=0.447)、臨床分期(χ2=0.205)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部制定的《原發(fā)肺癌診療規(guī)范2015年版》[5]：(1)臨床表現(xiàn)：氣急喘促、胸腔積液、上腔靜脈壓迫綜合征等。(2)經(jīng)纖維支氣管鏡或活檢組織病理確診。(3)經(jīng)F18全身掃描、發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描、腹部及盆腔CT或MRI或B超、頭顱CT或MRI明確為Ⅲa期、Ⅲb期。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合原發(fā)肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)肺腺癌，Ⅲa和Ⅲb期，經(jīng)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)會(huì)診后確認(rèn)無(wú)法手術(shù)；(3)年齡18～80歲；(4)KPS評(píng)分≥80分；(5)肺功能檢查，F(xiàn)EV1≥1.2L或≥50%；(6)患者或其法定代理人簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)混有鱗癌、小細(xì)胞肺癌成份者；(2)對(duì)化療藥物過(guò)敏者；(3)既往有相關(guān)治療史者；(4)伴其他原發(fā)性腫瘤者；(5)伴嚴(yán)重肝腎功能不全者；(6)妊娠與哺乳期婦女；(7)伴免疫與血液系統(tǒng)疾病者。

1.5 治療方法實(shí)驗(yàn)組：采取PET/CT引導(dǎo)下的同步放化療根治性放療聯(lián)合AP方案(順鉑+培美曲塞)：(1)化療：AP方案(順鉑+培美曲塞)：培美曲塞：500mg/平米，d1；順鉑：75mg/平米，d1；每3周期重復(fù)，共4個(gè)周期。(2)PET/CT下調(diào)強(qiáng)放療：PET/CT定位放療，真空氣墊體位固定。平靜呼吸下行CT定位掃描，后采集PET圖像(衰減校正)，數(shù)據(jù)傳輸至工作站。由放療科醫(yī)師為患者設(shè)計(jì)個(gè)性化放療計(jì)劃：結(jié)合PET/CT勾畫靶區(qū)，首先依據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果確定原發(fā)灶大體腫瘤區(qū)(包括腫瘤和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié))。在此基礎(chǔ)上外放8mm(含縱隔淋巴引流區(qū))即為臨床靶區(qū)，繼續(xù)外放0.5mm即為計(jì)劃靶區(qū)，勾畫危及器官。以計(jì)劃靶區(qū)幾何中心為視野等中心，約6個(gè)適形野，劑量體積直方圖優(yōu)化。計(jì)劃靶區(qū)占總劑量95%以上，內(nèi)部劑量差異<7%，雙肺V20≤28%，心臟V40≤20%，脊髓≤45Gy，食管≤50Gy。總劑量60Gy/30次，5次/周。

對(duì)照組：采取常規(guī)CT引導(dǎo)下的同步放化療：(1)化療：同對(duì)照組；(2)常規(guī)CT下調(diào)強(qiáng)放療：常規(guī)CT模擬定位，高能X線前后兩野照射，劑量達(dá)40Gy后，避開脊髓對(duì)前后兩斜野進(jìn)行加量照射。60Gy/30次，5次/周。兩組治療期間均配合化療輸液支持，補(bǔ)充能量。應(yīng)用地塞米松預(yù)防放射性食管炎和放射性肺炎，化療后血象偏低者應(yīng)用升白細(xì)胞藥物，并使用藥物預(yù)防嘔吐。積極處理食管炎(腸外營(yíng)養(yǎng))。

1.6 觀察指標(biāo)1)臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]評(píng)估療效。完全緩解：所有靶病灶消失，維持4周以上；部分緩解：靶病灶最長(zhǎng)徑之和減少≥30%，維持4周以上。進(jìn)展：靶病灶最長(zhǎng)徑之和增加20%以上或出現(xiàn)新病灶。穩(wěn)定：介于部分緩解和進(jìn)展之間。客觀緩解率=(完全緩解+部分緩解)/n×100%。2)生存情況：兩組均隨訪至2018年6月，期間間隔3個(gè)月返院復(fù)查。記錄無(wú)進(jìn)展生存期(入組至腫瘤進(jìn)展或死亡時(shí)間)、總生存期(入組至死亡的時(shí)間，死亡前已失訪者，將最后一次隨訪時(shí)間算為死亡時(shí)間)。3)不良反應(yīng)：記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)，參照NCI常見毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(CTC3.0)：(1)體重減輕0級(jí)：減少<5.0%；Ⅰ級(jí)：減少5.0%～9.9%；Ⅱ級(jí)：減少10.0%～19.9%；Ⅲ級(jí)：減少≥20.0%。(2)白細(xì)胞減少0級(jí)：(4.0～10.0)×109/L；Ⅰ級(jí)：(3.0～4.0)×109/L；Ⅱ級(jí)：(2.0～3.0)×109/L；Ⅲ級(jí)：(1.0～2.0)×109/L；Ⅳ級(jí)：<1.0×109/L。(3)血小板減少0級(jí)：(100～300)×109/L；Ⅰ級(jí)：(75.0～100)×109/L；Ⅱ級(jí)：(50.0～75.0)×109/L；Ⅲ級(jí)：(10.0～50.0)×109/L；Ⅳ級(jí)：<10.0×109/L。(4)放射性肺炎0級(jí)：無(wú)變化；Ⅰ級(jí)：輕度干咳；Ⅱ級(jí)：持續(xù)性咳嗽，需鎮(zhèn)咳劑，輕微活動(dòng)出現(xiàn)呼吸困難；Ⅲ級(jí)：嚴(yán)重咳嗽，麻醉性鎮(zhèn)咳劑無(wú)緩解，休息時(shí)有呼吸困難，出現(xiàn)急性肺炎的臨床表現(xiàn)或放射影像學(xué)改變；Ⅳ級(jí)：嚴(yán)重呼吸困難，需要持續(xù)吸氧。(5)惡心0級(jí)：無(wú)惡心感；Ⅰ級(jí)：食欲減退但尚不影響進(jìn)食；Ⅱ級(jí)：進(jìn)食減少，但體重未見減輕；Ⅲ級(jí)：進(jìn)食明顯減少，需輸液或鼻飼；Ⅳ級(jí)：完全無(wú)食欲，體重明顯減輕。(6)嘔吐0級(jí)：無(wú)惡心嘔吐感；Ⅰ級(jí)：1次/24h；Ⅱ級(jí)：2～5次/24h；Ⅲ級(jí)：6～10次/24h或需輸液；Ⅳ級(jí)：>10次/24h，需胃腸支持治療。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS19.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用()表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采取χ2檢驗(yàn)。生存分析繪制Kaplan-Meier生存函數(shù)圖，采取log-rank檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效實(shí)驗(yàn)組客觀緩解率77.50%，高于對(duì)照組52.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1、圖1～2。

表1 兩組臨床療效的比較[n(%)]

圖1 對(duì)照組典型比例治療前后常規(guī)CT圖片比較。圖2 實(shí)驗(yàn)組典型病例治療前后常規(guī)CT圖片比較。

2.2 生存情況截至2018年6月，兩組均無(wú)失訪病例，隨訪率100%。實(shí)驗(yàn)組1年生存率92.50%(37/40)，對(duì)照組100%(40/40)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(連續(xù)校正χ2=1.385，P=0.239)。實(shí)驗(yàn)組2年生存率62.50%(25/40)，對(duì)照組47.50%(19/40)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.818，P=0.178)。實(shí)驗(yàn)組隨訪結(jié)束時(shí)的總生存率55.00%(22/40)，對(duì)照組42.50%(17/40)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.251，P=263)。實(shí)驗(yàn)組無(wú)進(jìn)展生存期在8～16個(gè)月，平均(13.25±2.56)個(gè)月，對(duì)照組7～15個(gè)月，平均(11.94±2.11)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.500，P=0.015)。實(shí)驗(yàn)組總生存期在20～30個(gè)月，平均(25.31±4.20)個(gè)月，對(duì)照組15～29個(gè)月，平均(23.41±3.76)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.131，P=0.0036)。兩組患者的累積生存函數(shù)(圖3)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

圖3 兩組患者的Kaplan-Meier生存函數(shù)圖

2.3 不良反應(yīng)兩組體重減輕、白細(xì)胞減少、血小板減少總發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。實(shí)驗(yàn)組放射性肺炎、惡心、嘔吐總發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)的比較[n(%)]

3 討 論

據(jù)報(bào)道，Ⅲ期肺腺癌(不可手術(shù))采取單純放療效果較差，中位生存期不足1年。同步放化療是一種新的綜合治療模式，治療該類患者收效良好[7]。精確定位與靶區(qū)勾畫是精確放療的首要前提，以往主要通過(guò)CT定位進(jìn)行精確放療，但常規(guī)CT定位存在其局限之處，如難以區(qū)分原發(fā)病變與不張的肺組織、較難診斷縱隔淋巴結(jié)等[8-9]。

本研究實(shí)驗(yàn)組采取PET/CT引導(dǎo)下的調(diào)強(qiáng)放療并聯(lián)合同步AP化療，與常規(guī)CT引導(dǎo)下的調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合同步AP化療相比，客觀緩解率由52.50%提高至77.50%，療效更理想。PET是一種先進(jìn)的分子影像手段，依靠PET/CT融合圖像勾畫靶區(qū)，可提高靶區(qū)精度，防止病灶遺漏，減少不必要照射范圍[10-11]。此外，PET/CT勾畫的腫瘤最大徑更接近肉眼下腫瘤最大徑，可將放射劑量更好地集中在靶區(qū)內(nèi)，減輕了周圍正常組織和器官受到的放射損傷[12]。另外，肺部病變隨呼吸運(yùn)動(dòng)會(huì)出現(xiàn)一定的移動(dòng)范圍較大，PET/CT定位掃描時(shí)間較長(zhǎng)，包含數(shù)個(gè)呼吸周期，可獲得穩(wěn)定的運(yùn)動(dòng)軌跡，這也是PET/CT勾畫靶區(qū)更精確的主要原因之一，且操作相對(duì)簡(jiǎn)單，可行性與有效性較高[13]。彭瑩瑩等[14]、梁萌等[15]研究認(rèn)為，PET/CT有利于提高靶區(qū)勾畫的精準(zhǔn)度及區(qū)分腫瘤與肺不張組織，且還可提高機(jī)體對(duì)化療與放療的敏感性，強(qiáng)化放化療效果是提高療效的關(guān)鍵。Ganem等[16]研究表明，采用FDG PET/CT輔助肺癌放射治療可有效提高近期總有效率，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，與本研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果顯示，截至2018年6月，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的總生存率分別為55.00%與42.50%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但實(shí)驗(yàn)組無(wú)進(jìn)展生存期與總生存期在對(duì)照組基礎(chǔ)上均獲得明顯延長(zhǎng)，提示PET/CT對(duì)延長(zhǎng)Ⅲ期肺腺癌患者的生存時(shí)間有積極作用。對(duì)照組23例死亡患者中，5例死于放射性肺炎、10例死于局部復(fù)發(fā)(多為肺門和縱隔淋巴結(jié)復(fù)發(fā))、8例死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；而實(shí)驗(yàn)組18例患者僅4例死于局部復(fù)發(fā)，提示PET/CT可在一定程度上提高肺門和縱隔控制率，減少局部復(fù)發(fā)。

不良反應(yīng)是放化療的重要觀察指標(biāo)，本研究中兩組的化療方案相同，故體重減輕、白細(xì)胞減少、血小板減少等不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。實(shí)驗(yàn)組放射性肺炎、惡心、嘔吐總發(fā)生率低于對(duì)照組，證實(shí)PET/CT引導(dǎo)下的調(diào)強(qiáng)放療可提高放療精度，減輕對(duì)周圍組織損傷。另外PET/CT定位使臨床靶區(qū)縮小，有利于減小肺V20劑量，筆者認(rèn)為這是實(shí)驗(yàn)組放射性肺炎低于對(duì)照組的原因之一。兩組患者中，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移在死亡患者中的占比均最高，提示在同步放化療基礎(chǔ)上可進(jìn)一步尋找有效的全身控制方法將使Ⅲ期肺腺癌患者更加受益，值得深入探討。

綜上所述，PET-CT引導(dǎo)下的調(diào)強(qiáng)放療同步化療可提高近期療效，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，改善患者預(yù)后，并降低放療不良反應(yīng)，效果優(yōu)于CT，值得推廣。