基于DWI的影像組學對急性缺血性卒中患者功能結局的預測

孫祎，王浩，朱杰，張遠，宋彬

復旦大學附屬閔行醫院 上海市閔行區中心醫院放射科，上海 201100；*通信作者 宋彬 sb72778@189.cn

卒中是全球人群死亡和殘疾的主要原因之一[1]，是目前中國居民的第一大死亡原因[2]。急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）約占卒中的80%[3]，AIS患者的康復是一個長期的過程，也是我國沉重的健康負擔。預測AIS患者的功能結局，有利于判斷患者的恢復潛能，可幫助優化患者管理并制定個體化的治療及康復策略。

MRI已廣泛用于卒中診斷，擴散加權成像（DWI）的表觀擴散系數（ADC）可描述組織的擴散特征，AIS病灶區域的ADC值與臨床功能結局顯著相關[4]。然而，ADC值僅代表感興趣區的平均值，并不能代表整個梗死病灶的特征。影像組學是影像學領域的一種新興方法，該技術將影像學和人工智能相結合，可從圖像上高通量提取定量特征，目前已經應用于預測腫瘤預后及評估治療效果等[5-7]。一項基于DWI及灌注加權成像（perfusion weighted imaging，PWI）測定缺血半暗帶的研究報道，缺血半暗帶的影像組學特征是評估AIS患者臨床結局的獨立預測因子[8]。然而目前PWI序列的臨床普及程度遠不如DWI。本研究擬建立基于DWI影像組學特征的AIS預后的預測模型，并評估其預測價值，為AIS治療決策提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2018年1月—2019年12月在我院診斷為AIS的患者的臨床及影像學資料，納入標準：①首發AIS；②入院后48 h內完成MRI檢查；③年齡≥18歲；④簽署知情同意書。排除標準：①腦出血；②創傷性腦損傷；③既往神經或精神疾病；④藥物濫用史；⑤腦萎縮；⑥MR圖像存在明顯偽影。采用分層抽樣法，將患者按7∶3隨機分配至訓練組及驗證組。本研究經上海市閔行區中心醫院倫理委員會批準（批準號2020-017-01K），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 臨床資料收集 記錄患者人口學特征、臨床和影像學數據，包括年齡、性別、血壓、血糖、梗死后出血、入院時基線美國國立衛生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評分（NIHSS基線）、入院后24 h NIHSS評分（NIHSS24h）[9]和90 d改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）

評分[10]。采用mRS評分作為預后判斷指標，預后良好定義為mRS評分0、1、2分，預后不良定義為mRS評分3、4、5分[10]。

1.3 MRI采集 采用GE EXCITE HD 1.5T MR掃描儀，標準16通道頭頸部線圈，進行頭顱MR掃描。掃描參數，①T1WI：TR 2 259 ms，TE 25.4 ms，層厚5 mm，間距1.5 mm，視野（FOV）240 mm×240 mm，矩陣256×192；②T2WI：TR 5 582 ms，TE 111 ms，層厚5 mm，間距1.5 mm，FOV 240 mm×240 mm，矩陣256×192；③T2-液體衰減反轉恢復序列：TR 8 589 ms，TE 88.8 ms，層厚5 mm，間距1.5 mm，FOV 240 mm×240 mm，矩陣256×192；④DWI：TR 3 203 ms，TE 83.9 ms，層厚5 mm，間距1.5 mm，FOV 240 mm×240 mm，b值取0和1 000 s/mm2，矩陣96×96。

1.4 梗死病灶分割 由2名分別具有6年和12年神經MR診斷經驗的影像科醫師采用盲法分別獨立完成圖像分析。使用ITK-SNAP軟件（http://www.itk-snap.org），在DWI圖像上手動逐層勾畫急性缺血性病灶的感興趣區（ROI）。并隨機選取30例經圖像分割后提取影像學特征，計算觀察者組間和組內相關系數（ICC）。ICC＞0.75表示信度良好，并由該名醫師完成其余入組圖像分割。

1.5 特征提取 使用Artificial Intelligent Kit，A.K.應用平臺，提取402個特征，包括42個直方圖特征、11個灰度區域大小矩陣（grey-level size zone matrix，GLSZM）特征、15個形態學特征（包括梗死體積）、154個灰度共生矩陣（gray-level co-occurrence matrix，GLCM）特征和180個灰度游程矩陣（gray-level run length matrix，RLM）特征。

1.6 少數群體過度抽樣 采用合成少數類過采樣技術（synthetic minority over-sampling technique，SMOTE）對不平衡數據進行預處理，通過增加人工合成的少數樣本降低隨機過采樣的過擬合可能性[11]。

1.7 特征選擇、影像組學評分、臨床模型和列線圖的驗證 使用R 3.5.1（http://www.r-project.org）進行特征選擇及生成列線圖。采用最大相關最小冗余（maximal relevanceand minimal redundancy，mRMR）算法進行特征選擇；然后采用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法進一步選擇最優特征子集，并采用十折交叉驗證法進行驗證，構建影像組學評分。

使用單因素Logistic回歸分析篩選預后相關的臨床因素（P＜0.05），建立相應的臨床模型。然后結合臨床因素和影像組學評分，通過多因素Logistic回歸分析建立復合模型，并繪制臨床-影像組學列線圖。通過受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）評價列線圖的預測效能。最后，使用決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）計算訓練組和驗證組中閾值概率范圍的凈受益，以評估列線圖的臨床應用價值。

1.8 統計學方法 計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料比較采用獨立樣本t檢驗。采用mRMRe包中的mRMR算法過濾具有高相關性和無冗余的輻射特征。采用Glmnet軟件包中的LASSO Logistic回歸選擇最佳特征子集，構建影像組學模型。采用pROC包繪制ROC曲線。采用dca.R包繪制DCA曲線。采用ModeGood包繪制校準曲線，采用Hosmer-Lemeshow檢驗分析擬合優度。采用Delong檢驗評價模型間AUC的差異。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 人口統計學和臨床特征 共納入409例形成研究隊列，其中328例（80.2%）預后良好，81例（19.8%）預后不良。訓練組和驗證組中，良好和不良功能結局患者梗死后出血差異均有統計學意義，訓練組中兩種結局患者的年齡差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 訓練組和驗證組的臨床資料

2.2 單因素Logistic回歸分析結果 納入分析的臨床因素包括性別、年齡、高血壓、糖尿病、梗死后出血、NIHSS基線、NIHSS24h，經單因素Logistic回歸分析顯示，年齡（OR=1.057，P=0.002）及梗死后出血（OR=0.07，P=0.024）在預后良好及預后不良患者間差異有統計學意義。

2.3 影像組學特征預測AIS臨床功能結局的效能最終于訓練組中選擇16個具有非零系數的影像組學特征（圖1A～C）。結局較差患者的影像組學評分高于結局良好患者，差異有統計學意義（P＜0.005），見圖1D。繪制ROC曲線評價影像組學評分預測良好和較差臨床功能結局的準確性，在訓練組和驗證組中的AUC分別為0.79（95%CI0.70～0.87，P＜0.01）和0.84（95%CI0.71～0.98，P＜0.01），見圖2。

圖1 使用LASSO算法選擇影像組學特征和影像組學特征的預測準確性。A.LASSO模型中的調節參數（λ）的選擇；B.非零系數與?調節參數（λ）；C.最終保留的非零系數特征；D.訓練組和驗證組中的影像組學評分分布

圖2 使用ROC曲線評價影像組學模型預測AIS臨床功能結局的準確性。A為訓練組的ROC曲線；B為驗證組的ROC曲線

2.4 臨床預測模型建立 構建包含影像組學評分和臨床特征（包括年齡、梗死后出血）預測因子的臨床-影像組學列線圖（圖3A）。訓練組和驗證組中列線圖的校準曲線見圖3B、C。非顯著性Hosmer-Lemeshow檢驗顯示訓練組和驗證組的擬合優度檢驗差異無統計學意義（P＞0.05），表明未偏離擬合。ROC曲線顯示，訓練組和驗證組列線圖的AUC均高于影像組學模型及臨床模型（圖4）。

圖3 用于預測AIS臨床功能結局的臨床-影像組學列線圖（A），及其在訓練組（B）和驗證組（C）的校準曲線

圖4 ROC曲線評價3種模型預測AIS臨床功能結局的準確性。A為訓練組的ROC曲線；B為驗證組的ROC曲線

影像組學模型、臨床模型和列線圖的準確度、敏感度、特異度、陽性預測值和陰性預測值顯示，列線圖的預測性能優于影像組學模型和臨床模型（表2）。

表2 3種模型預測AIS臨床功能結局的效能

列線圖的DCA見圖5，表明當高風險閾值概率約在0.05～0.55時，列線圖的凈受益率高于其他模型。

圖5 基于影像組學評分和列線圖的決策曲線分析

3 討論

本研究基于DWI序列提取影像組學特征，并與臨床特征（年齡、梗死后出血）相結合，構建影像組學列線圖，結果表明列線圖預測AIS患者的臨床功能結局方面具有良好的性能。

影像組學能夠將醫學圖像轉化為定量數據，并高通量提取影像組學定量特征，可全面挖掘病灶的內部特征，提供肉眼不可見的微觀信息。但鮮有報道使用影像組學研究AIS的功能結局，本研究是少數關注基于影像組學預測AIS患者臨床功能結局的研究之一。AIS患者發生神經系統和軀體癥狀并發癥的概率較高，這些并發癥會增加臨床不良結局的風險。及時有效的診斷不僅有助于確定治療方案，而且有助于預后評估。本研究結果有望成為一種評價AIS患者個體化預后的新方法。

DWI反映了組織內水分子的隨機布朗運動，腦缺血時水分子從細胞外向細胞內移動，細胞外水量減少，水分子擴散下降使DWI信號增高[12]。DWI的ADC變化與AIS的出血轉化與功能結局相關[13-14]。一項研究表明，基底動脈閉塞患者ADC與mRS評分呈負相關[15]。因此本研究選取DWI圖像提取影像組學特征建立模型，在訓練組和驗證組中的AUC分別為0.79和0.84，提示對AIS的功能結局有良好的預測效能。

同時，本研究發現僅通過病灶的影像組學特征預測功能結局不夠，因為除病灶本身的影像學特征外，還有多種臨床因素可能與功能結局相關。既往研究指出，年齡、既往卒中史、早期神經功能障礙和病變部位等與卒中功能結局顯著相關[16]。此外，也有研究表明，梗死后出血是AIS患者3個月內死亡的獨立危險因素[17]。本研究顯示梗死后出血、年齡在預后良好及不良組間有顯著差異，與既往研究相符。此外，本研究將臨床因素及影像組學特征結合建立列線圖預測模型，該模型的預測性能優于影像組學模型和臨床模型，并在驗證組得到驗證。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為單中心回顧性研究，存在選擇偏倚，且采用內部驗證，有待進行多中心、大樣本量研究進一步驗證模型的預測效能。其次，本研究未對梗死的病因及部位進行區分。再次，3種模型具有高特異度，但敏感度不高，可能與大多數患者（80.2%）具有良好的功能結局有關。

總之，本研究為預測AIS的預后提供了新的線索，基于DWI的影像組學可以準確預測AIS的臨床功能結局。