中央型占位對術后N2非小細胞肺癌患者預后的影響

張坤鵬， 文昊宇， 古 杰， 葛 棣

復旦大學附屬中山醫院胸外科，上海 200032

肺癌是目前發病率居第2位、死亡率最高的惡性腫瘤[1]，其中最常見的是非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)。約20% NSCLC患者在首次確診時即已發生縱隔淋巴結的轉移[2]。由于早期的隨機對照研究[3]未能證明手術組相比于放化療組的生存優勢，對于N2淋巴結陽性患者的治療，手術價值存在一定的爭議。N2患者存在較大的異質性，對于部分T1～2和T3非浸潤性的N2患者，新輔助化療聯合手術治療被廣泛認可，并被NCCN指南[4]所推薦。

目前在選擇手術對象時，淋巴結轉移狀態是主要的考慮因素，巨塊型N2和多站N2淋巴結轉移(N2b)應盡量避免手術。此外，腫瘤大小、手術方式、年齡等一些預后相關因素也常被納入多因素分析中[5]。對于累及主要支氣管或伴有阻塞性肺炎的中央型NSCLC，雖有部分研究[6]表明中央型占位提高了隱匿性N1淋巴結的檢出率，但其對N2患者手術預后的影響鮮見報道。本研究旨在通過回顧性分析術后病理證實為N2的NSCLC患者的臨床資料，確定中央型占位對N2手術患者預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2005年1月1日至2015年12月31日復旦大學附屬中山醫院胸外科657例接受胸腔鏡或開胸根治性手術切除且術后經病理證實為N2淋巴結轉移、第8版肺癌TNM分期屬于T1～3的NSCLC患者。中央型定義為術后病理證實累及主要支氣管或術前影像學資料提示存在阻塞性肺炎。將患者分為中央型組(n=157)和非中央型組(n=500)?；颊呷朐汉笸晟葡嚓P術前檢查，評估肺功能。所有患者手術后每隔3個月電話隨訪1次。

納入標準：(1)接受胸腔鏡或開胸根治性手術切除的患者；(2)術后病理證實為NSCLC并伴有N2淋巴結轉移；(3)按第8版分期屬于T1～3的患者。排除標準：指南未作手術推薦的T4期、浸潤性T3期、同一肺葉內伴有惡性結節的T3期患者；伴有遠處轉移灶或其他手術禁忌證患者。本研究通過復旦大學附屬中山醫院倫理委員會審批(B2021-128)，所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 手術方法 全身麻醉后，患者取側臥位，開胸手術于第5、6肋間做長約15 cm手術切口。胸腔鏡手術則于腋中線附近第7、8肋間做1 cm切口，置入胸腔鏡為觀察孔，腋前線第3、4肋間3 cm切口為主操作孔，肩胛下角線第5、6肋間做2 cm切口為副操作孔。進入胸腔后探查腫瘤位置，游離腫瘤所在肺葉動靜脈及支氣管，切除肺葉，并進行系統性淋巴結清掃術。創面止血，留置引流管，逐層縫合切口。對于腫瘤累及中央支氣管或肺動脈，行肺葉切除無法根治的患者，術中采用游離切斷主支氣管、肺動脈主干和各肺葉靜脈后完成全肺切除?；蛟谀鼙ＷC切緣干凈的情況下，于腫瘤累及的近段切斷主支氣管、肺動脈干，腫瘤累及的遠段切斷相鄰肺葉的支氣管或動脈，再將相鄰肺葉的支氣管或動脈與主干吻合完成袖式肺葉切除術。對于術前評估肺功能較差無法耐受肺葉切除的外周型結節患者，行局部切除術加淋巴結清掃。

2 結 果

2.1 一般資料分析 結果(表1)顯示：中央型組男性患者比例更高(79.0%vs58.6%)，全肺和袖式切除術比例更高(15.3%vs0.2%, 10.2%vs1.6%)，鱗癌患者更多(57.3%vs16.6%)，腫瘤更大(40.2 mmvs32.9 mm)，累及胸膜的患者比例更低(46.5%vs65.4%；P<0.05)。

表1 2組患者的一般資料分析

2.2 影響N2手術患者預后的因素 中央型組和非中央型組的中位生存時間分別為30和51個月，5年生存率分別為27.2%和44.8%；Cox 多因素分析(圖1A)示兩組生存差異存在統計學意義(χ2=19.7，P<0.001)。結果(表2)顯示：年齡、腫瘤大小、手術方式、N分期、有無放化療、是否中央型占位是患者手術預后的獨立影響因素(P<0.05)。

602例接受標準肺葉切除的患者的中位生存期分別為30和51個月，中央型和非中央型的5年生存率分別為27.8%和44.9%；Cox 多因素分析(圖1B)示兩組差異有統計學意義(χ2=16.9,P<0.001)。Cox多因素生存分析提示，中央型占位是該類患者手術預后的影響因素(HR=1.34, 95%CI 1.03～1.76,P=0.032)。

圖1 T1～3 N2(A)和肺葉切除(B)中央型與非中央型患者的生存曲線

表2 N2手術患者術后預后單因素和多因素分析

2.3 不同病理類型對患者手術預后的影響 602例肺葉切除患者中，鱗癌患者共173例，結果(圖3A)顯示：中央型與非中央型患者的5年生存率(32.7%vs36.0%，χ2=0.2,P=0.678)和中位生存期(30個月vs34個月)差異均無統計學意義，多因素分析也提示中央型不是鱗癌術后預后的影響因素(P=0.899)。

腺癌患者共436例，結果(圖3B)顯示：中央型與非中央型患者的5年生存率分別為19.4%和48.1%(χ2=16.1,P<0.001)，中位生存期分別為32和56個月(P<0.05)。多因素分析提示中央型占位為預后相關的獨立危險因素(HR=2.30, 95%CI 1.51～3.50，P<0.001)。

圖2 鱗癌(A)和腺癌(B)中央型與非中央型患者的生存曲線

3 討 論

中央型肺癌的治療具有一定的挑戰性，常因累及中央支氣管或動、靜脈主干，需行全肺或袖式切除術，伴隨較多的圍手術期并發癥和死亡風險[7]。袖式切除術相比全肺切除術，雖然能更大限度地保留肺功能、改善遠期生存[8-9]，但手術難度更大，術后發生支氣管胸膜瘺等并發癥時導致死亡率升高[10]。因病灶靠近縱隔神經及血管等重要結構，給放療靶區設定也帶來一定難度[11]，這些都提示中央型肺癌患者可能有更差的預后。但關于中央型占位對手術患者預后的影響，尤其是對N2患者的影響，尚需進一步的研究證明。然而N2患者的綜合治療相對復雜，開展前瞻性隨機對照研究也存在一定困難，NCCN指南對于中央型占位給治療帶來的影響并未提出推薦性意見。因此本研究通過回顧性分析N2手術患者的臨床資料，結合其他臨床因素分析了中央型占位對預后的影響。

在所有N2手術患者中，中央型比非中央型患者的預后顯著更差。單因素分析顯示，中央型占位與非中央型性別、手術方式、病理類型和腫瘤大小的差異均有統計學意義。男性患者中央型的比例更高，鱗癌比例更高，因此性別與中央型占位之間的關聯可能由病理類型引起。雖然有研究[12]表明袖式切除可以獲得同肺葉切除類似的生存預后，但多數研究[13-14]仍認為袖式切除也會增加死亡，遠期預后變差。本研究中，中央型組包含了更多的袖式和全肺切除術，雖然多因素分析將手術方式也納入了分析，但為了進一步消除手術方式的影響，本研究篩選接受了標準肺葉切除的患者進行分析。結果依然顯示，中央型占位患者較非中央型預后更差，因此中央型肺癌的不良預后可能并非手術方式引起的。本研究中央型肺癌患者的5年總生存率僅為27.2%，在標準肺葉切除組中也僅為27.8%，相比其他研究[15]中ⅢA-N2期手術患者40%左右的5年生存率，預后明顯更差，而與報道[16]中ⅢB期20%～30%的生存率更為接近。上述研究表明對于N2患者，即使不行袖式和全肺切除術，中央型也比非中央型患者的預后更差，應當慎重選擇。

病理類型可能是影響中央型肺癌患者預后的重要因素，本研究提示中央型肺癌組包含更多的鱗癌患者，雖然鱗癌在單因素分析中相比腺癌具有較差的預后，然而多因素分析顯示腺癌和鱗癌患者之間生存差異無統計學意義。隨后按照病理類型進行分析發現，鱗癌患者中央型與非中央型之間的生存率差異無統計學意義；而腺癌中央型比非中央型患者的預后明顯更差，5年生存率僅19.4%，低于第8版TNM分期中ⅢB期患者的生存率(病理分期26%，臨床分期24%)，而非中央型的生存率為48.1%。這種較大的差異提示，對于預后較差的中央型N2腺癌患者，應慎重選擇手術。有研究[17-18]認為，這種結果可能與中央型肺癌更高的淋巴結轉移率相關。本研究中雖然中央型患者中N2a2/N2b的比例比非中央型高(78.3%vs74.2%)，但差異無統計學意義，2組患者陽性淋巴結的數量差異也無統計學意義。此外，N3區域淋巴結因手術不涉及因此無法證明中央型肺癌與N3淋巴結轉移相關，關于N2中央型腺癌患者術后預后不良的原因仍有待進一步研究。

綜上所述，對于接受手術的N2非小細胞肺癌患者，中央型較非中央型預后更差，中央型是不良預后相關的獨立危險因素，且在腺癌患者中更加明顯。由于N2中央型腺癌患者術后預后更差，在選擇手術時應更加慎重。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。