復發庫欣病患者二次手術治療后緩解影響因素分析

鄭舒穎， 孫昱皓， 王寶鋒， 孫青芳， 卞留貫

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經外科，上海 200025

經蝶垂體手術是庫欣病患者的一線治療選擇，術后緩解率高達94%[1-3]。然而，在一部分接受手術的患者中，高皮質醇血癥未得到緩解或緩解后復發，而復發甚至出現于手術后數10年。術后長期隨訪的患者中有7%～31%未獲得緩解，3%～29%的患者高皮質醇血癥緩解后復發[1, 4-6]。

對于初次手術后復發的患者，可慮再次垂體手術、藥物治療(酮康唑、帕瑞肽)、常規放射治療、放射外科(伽瑪刀)治療及雙側腎上腺切除術[2, 4-7]。再次手術的緩解率高達70%，可作為復發性庫欣病的治療策略之一[2]。常規放射治療的緩解率也較高，為56%～84%，但可能伴隨多種并發癥，包括垂體功能低下、放射性腦壞死、腦血管病、鞍區和(或)鞍旁結構損傷及腫瘤[2]。作為輔助治療而非初始治療時，放射外科治療的緩解率更高[2, 8]；而藥物治療和雙側腎上腺切除術不作為首選治療，只有在經蝶手術失敗且其他治療方法無效或有禁忌的情況下，才以輔助治療方法應用[2]。

然而，針對不同臨床癥狀、影像學及病理特征的患者，二次經蝶手術療效的影響因素和遠期療效尚缺乏研究。本研究旨在通過回顧分析復發庫欣病患者二次手術后緩解的相關因素，探討復發庫欣病患者再次手術的治療策略和患者選擇，以提高疾病的最終緩解率，同時避免不必要的再次手術。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共436例庫欣病患者2003年1月至2018年12月在本中心接受經蝶垂體瘤手術，其中403例有完整的隨訪資料。403例患者中，女性326例、男性77例，平均年齡為(39±10)歲。48例患者(50例次手術)接受了再次經蝶手術，其中13例患者由于隨訪數據不完整或接受過3次經蝶手術被排除；余35例患者中有22例患者在初次經蝶術后獲得緩解，但均在隨訪過程中經內分泌學檢查明確垂體源性庫欣綜合征復發，并接受第2次手術，符合本研究納入標準。本研究經倫理委員會批準(2020臨倫審第64號)，患者知情同意。

22例患者第1次術前臨床表現包括向心型肥胖、滿月臉、水牛背、紫紋、痤瘡、多毛，女性患者月經紊亂等。合并高血壓7例、糖尿病2例、低血鉀2例。22例患者第1次手術為經蝶手術，而非開顱手術，第1次術后均達到內分泌緩解，且癥狀明顯改善，但在隨訪中出現臨床癥狀加重或復發。22例患者中，女性19例、男性3例，第2次手術時的年齡為23～74歲，兩次手術之間平均間隔(80.0±63.5)個月(7～216個月)；第2次手術后平均隨訪(64.5±38.9)個月(13～145個月)。

1.2 術前診斷 復發診斷標準：有新出現的相關癥狀或癥狀復發、血清皮質醇升高、24 h尿游離皮質醇(urinary free cortisol, UFC)升高和地塞米松抑制試驗[小劑量地塞米松實驗(low-dose dexamethasone suppressing test, LDDST)和大劑量地塞米松抑制試驗(high-dose dexamethasone suppressing test, HDDST)]陽性(用藥后上述指標下降)。這些指標常用于評估庫欣病緩解、復發或持續未緩解[9]。所有患者再次手術前均行垂體MRI，以明確影像學診斷，便于術前規劃手術方案。需要時行雙側巖下竇靜脈采血(bilateral inferior petrosal sinus sampling, BIPSS)，陽性為無促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)刺激時中樞與外周促腎上腺皮質激素(adreno-cortico-tropic-hormone,ACTH)比例≥2。

1.3 手術策略 對于術前MRI可見明確占位的患者，術中對影像學所提示的病變區域進行探查后，切除可疑腫瘤組織并通過快速冰凍切片進行病理檢查。隨后對瘤腔周圍邊緣1～2 mm垂體組織進行擴大切除。若術前MRI未發現明確占位，則廣泛打開硬膜暴露整個腺垂體。若術前BIPSS結果顯示對側促腎上腺皮質激素(adreno-cortico-tropic-hormone,ACTH)水平升高，則術中進一步探查該側。若在BIPSS顯示ACTH水平較高的一側發現腫瘤，可僅探查該側，以減少術后垂體功能低下的發生；若在該側未發現明顯腫瘤，則行該側的半垂體切除。

腫瘤冰凍病理檢查明確切除標本中有腫瘤組織時，保留對側正常垂體；若冰凍切片為陰性，則行腺垂體次全切除，保留垂體中間葉和神經垂體。若術中發現腺瘤具有侵襲性，則對受累的硬膜和海綿竇內側壁進行切除或電凝，且條件允許時行術后病理檢查。鞍底采用標準的多層重建，包括鞍內脂肪、肌肉填充和硬膜外闊筋膜覆蓋。鼻中隔皮瓣修復僅用于術中出現高流量腦脊液漏的病例。

1.4 效果評估與激素替代治療 術后即刻血皮質醇<50 μg/L或24 h UFC下降至正常定義為立即緩解；術后血皮質醇水平仍升高提示未緩解的高皮質醇血癥；術后血皮質醇下降至正常或低于正常值并持續一段時間后再次出現高皮質醇血癥(UFC>90 μg/24 h)為復發[10]。其中發生垂體功能低下的患者適當接受激素替代治療。評估患者的手術結果和在各個隨訪時間點的緩解情況。

1.5 統計學處理 采用SPSS 26.0軟件進行統計分析，采用獨立樣本t檢驗來分析各組間基線和其他連續性指標的差異，使用Fisher精確概率法檢驗MRI結果、術后病理、并發癥等分類資料。檢驗水準(α)為0.05。

2 結 果

2.1 病例總體情況 結果(表1)顯示：確診庫欣病復發的22里患者中，有8例患者再次手術前的MRI表現為陰性(2名高年資神經放射專家閱片后未發現確鑿的占位證據)，其余14例患者術前MRI提示垂體占位。16例(72.7%)在再次手術后獲得緩解。

2.2 典型病例 患者女性，35歲，2009年1月因月經紊亂半年，因口渴、多飲、多尿、多食、易饑及體質量下降明顯5個月就診?？崭寡菫?.5 mmol/L，診斷為糖尿病，同時發現血壓增高。2009年4月發現臉變圓，上唇長須明顯，伴低血鉀，同時腹部有紫紋、滿月臉、水牛背。2009年6月門診查腎上腺CT，示雙側腎上腺增粗，考慮腎上腺皮質增生可能。入院后查血鉀，示其明顯降低，口服葡萄糖耐量試驗提示糖尿病診斷明確。血尿皮質醇和ACTH水平升高，晝夜節律消失，LDDST中兩指標不被抑制，HDDST能抑制。BIPSS結果提示垂體來源庫欣綜合征，左側存在優勢分泌；垂體MRI顯示蝶鞍左側微腺瘤(圖1A)。庫欣病診斷明確，采用經蝶入路手術切除腫瘤，達到肉眼全切除?；颊咴谛g后1個月獲得延遲緩解，癥狀明顯減輕。然而，術后4～5年患者再次出現肥胖、紫紋，入院復查提示庫欣病復發，MRI顯示腫瘤原位復發(圖1B)。二次經鼻內鏡手術后，患者即刻緩解(圖1C)，同時接受激素替代治療。術后3個月隨訪時發現患者仍存在高皮質醇血癥及甲狀腺功能減退，停用可的松，繼續左甲狀腺素鈉片替代治療。術后1年隨訪檢查提示患者為內分泌緩解狀態(圖1D)，甲狀腺激素正常，后數年隨訪示疾病控制良好。

表1 患者兩次手術前后情況

圖1 典型病例兩次手術前后MRI及生化結果

2.3 二次術后緩解的相關因素 14例MRI顯示存在占位的患者中有10例(71.4%)經再次手術后達到緩解；8例MRI陰性患者中有6例(75.0%)經再次手術后獲得緩解。再次手術前有和無MRI占位表現患者再次手術后緩解率差異無統計學意義。

將22例患者按二次手術后緩解情況分為緩解組(n=16)和未緩解組(n=6)，結果(表2)顯示：雖然微腺瘤患者的二次手術后緩解率(75.0%，15/20)優于大腺瘤患者緩解率(50.0%,1/2)，但差異無統計學意義。兩組患者二次術前ACTH和UFC水平差異無統計學意義。二次術后病理陽性患者較陰性者有更高的緩解率[86.7%(13/15)vs42.9%(3/7)，P<0.05]。根據術后病理結果，14例患者為垂體ACTH腺瘤，其中1例術后未獲得到緩解；2例為ACTH染色陰性垂體腺瘤，其中1例術后獲得緩解；1例為ACTH染色陽性垂體增生，術后獲得緩解；5例未見腫瘤組織，其中2例術后獲得緩解。緩解組患者的年齡大于未緩解組(P<0.05)。

表2 二次術后緩解的相關因素單因素分析

2.4 二次手術后并發癥 22例患者中，有7例(31.8%)在二次手術后出現非嚴重并發癥，其中2例(9.1%)患者出現甲狀腺功能減退，術后給予激素替代治療；5例(22.7%)術后發生一過性尿崩，隨訪示均恢復良好。無術后腦脊液鼻漏、顱內感染、頸動脈損傷或顱神經麻痹等嚴重并發癥。

3 討 論

3.1 診斷及手術策略 庫欣病首次經蝶術后復發率為10%～25%[11-17]。3%～29%的患者在初次手術治療成功后出現高皮質醇血癥復發[1, 4, 6]。再次手術后緩解率(70%)不低于其他二線治療，如放射手術和藥物治療[2, 18]。與初次術前檢查患者相比，術后復發患者中MRI明確顯示占位者較少。對于那些MRI陰性的患者，進行BIPSS確認，對提高復發診斷率和緩解率至關重要[19-20]；尤其對于在第1次手術前未進行BIPSS的患者，復發后該項檢查可提供更多的信息，有助于發現假陽性垂體來源庫欣綜合征，避免不必要的第2次手術。對于術中未發現明顯腫瘤的患者，BIPSS結果也有指導探查或垂體部分切除的價值。若BIPSS結果顯示明顯的單側優勢分泌，提示存在MRI未顯示的海綿竇侵犯可能，需要廣泛打開海綿竇側壁進行探查。

對于肉眼可見的腫瘤，選擇性腺瘤切除是合理的選擇。部分研究者[21-22]采用擴大切除，切除包括腫瘤及邊緣類正常組織2～3 mm。半垂體切除較常見于在手術中未發現腫瘤而MRI或BIPSS提示腫瘤來源明顯在該側的情況[23]。當BIPSS結果與MRI結果不一致時，應首先探查MRI提示存在腫瘤的一側，并廣泛探查對側以發現微小腫瘤。有研究[22, 24]認為，對于該類患者可進行垂體次全切除甚至全切除，使緩解率提高為75.9%～81.8%。因全垂體切除易使患者生活質量降低，且對緩解率無明顯提高作用，近年來已很少采用[24-25]。另外，對于這些擴大切除的患者，盡管術后緩解率較高，但病理結果陽性率仍較低。

對于手術入路的選擇，Burke等[26]對接受顯微鏡和經鼻內鏡手術的隊列進行了比較，盡管術后緩解或復發無明顯差異，但內鏡術后能獲得更好的預后。Lonser等[27]研究表明，組織學證實20%以上的庫欣病患者有海綿竇浸潤。因此，建議經驗豐富的外科醫生對庫欣病患者進行患側鞍區硬腦膜和內側海綿竇壁切除。與顯微鏡入路相比，內鏡下蝶鞍(包括海綿竇)的擴大探查更安全、更可行。Micko等[28]認為，內鏡下可完整探查鞍區的整個內側壁，擴大側方可視角度，便于分辨腫瘤與其他正常組織。因此，內鏡較顯微鏡下經蝶入路更能提高復發患者的術后緩解率，但仍需要更多的研究來加以驗證。

3.2 術前影像檢查 MRI陰性并不一定意味著垂體腺瘤不存在或病理結果陰性。Wagenmakers等[29]的病例對照研究表明，雖然術前MRI陽性的再次手術緩解率高達72.7%，但第1次或第2次手術前MRI顯示的陽性結果無法預測再次經蝶手術后緩解。術前MRI可為垂體腺瘤的診斷提供參考，但對患者的預后預測價值有限，特別是對于初次手術后原有解剖結構受到破壞的患者[7]。本研究中，再次手術前MRI陽性患者有更高的緩解率，但差異無統計學意義。再次手術前MRI陰性復發患者的術后緩解率已達50%，因此對于MRI陽性及陽性患者，再次手術均可考慮。

但前次手術中正常結構的破壞、組織愈合、鞍區手術材料的填充等可導致解剖結構混亂，因此MRI對前次手術區域的顯示有其局限性[30-31]。Knappe[7]等對MRI能否提示手術的意義提出了不同的看法，認為MRI對微腺瘤的檢出率低(漏診率為38%～70%)，通常無助于確定治療策略。而在MRI未提供腫瘤確切證據的病例中，BIPSS對于外科醫生確定疾病是否來源于垂體至關重要[19- 20]，但如果腫瘤位于海綿竇或其他鼻竇區域，BIPSS則可能對鑒別腫瘤沒有幫助。

3.3 術后病理檢查 本研究中，再次手術后緩解組病理結果為陽性的患者更多(P=0.025)。但有研究認為病理結果不能預測術后緩解情況。Ram等[10]研究中，17例患者中有11例術后病理檢查未發現腫瘤，這11例中有6例獲得緩解，緩解率不低于術后病理陽性患者。Locatelli等[19]的研究中，12例患者中有8例無再次手術后陽性病理結果，其中5例手術后緩解；而術后緩解的患者中，病理結果陽性率不高；病理結果陽性患者與陰性患者緩解率差異無統計學意義，對手術結果也無預測作用。目前很少有證據支持2次病理結果中的任何一次對再手術結果有預測作用。

綜上所述，庫欣病經蝶手術后緩解的患者在隨訪過程中可能復發。本研究結果證實，再次手術對于該類患者是較為合理的選擇，但仍需要更長隨訪時間的后續研究證實再次手術的遠期效果；同時需要更多的病例用于篩選可能預測手術結果的相關因素，以幫助外科醫生判斷該類患者能否從二次手術中獲益，從而作出手術決策。再次手術后病理結果陽性對術后緩解的預測意義仍未確定；而手術時年齡較大并非再次手術結果的不利因素。需要對每例復發的庫欣病患者進行全面和個性化評估，并進行更長期的隨訪以評價再次手術的長期效果，以進一步確定再次手術指征。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。