阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板聚集治療卒中預(yù)警綜合征初探

王寧寧， 馮國(guó)棟， 吳旭青， 宋斐斐， 鮑海峰， 馬 昱， 范 薇*

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院神經(jīng)內(nèi)科，上海 201700 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200032

卒中預(yù)警綜合征(stroke warning syndrome，SWS)是一種特殊類型的腦卒中綜合征，特點(diǎn)為反復(fù)、刻板樣發(fā)作，持續(xù)時(shí)間短，癥狀逐漸加重，并容易出現(xiàn)相應(yīng)解剖部位的梗死[1]，也稱血管預(yù)警綜合征、腔隙預(yù)警綜合征。SWS早期進(jìn)展為腦梗死風(fēng)險(xiǎn)很高，7 d內(nèi)梗死發(fā)生率約60%，且臨床預(yù)后相對(duì)不良[2]。

目前針對(duì)SWS的治療尚未達(dá)成共識(shí)，甚至存在爭(zhēng)議。靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中安全、有效，但靜脈溶栓后很多患者發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration, END)，如腦梗死進(jìn)展、癥狀性顱內(nèi)出血[1]。雖然SWS患者可以通過靜脈溶栓減少臨床癥狀發(fā)作頻率，但溶栓后癥狀仍易波動(dòng)。因此，避免SWS患者靜脈溶栓后病情加重，并改善長(zhǎng)期預(yù)后值得進(jìn)一步研究。

本研究總結(jié)了8例接受阿替普酶治療的SWS患者的臨床特征和影像學(xué)特點(diǎn)，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，探討靜脈溶栓聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板聚集治療的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月至2019年5月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腦卒中中心接受重組人組織型纖溶酶原激活物(rt-PA，阿替普酶)治療的急性腦梗死患者，其中有8例患者符合SWS診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合SWS診斷標(biāo)準(zhǔn)，即24 h內(nèi)出現(xiàn)3次及以上短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)，累及單側(cè)面部、上肢及下肢中2個(gè)及以上部位，表現(xiàn)為單純運(yùn)動(dòng)和(或)感覺障礙而不伴皮質(zhì)功能受損[3]；(2)按照急診溶栓流程進(jìn)行治療[4]，溶栓24 h后予雙抗及其他治療；(3)入院后完善腦血管病危險(xiǎn)評(píng)估，包括磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、頭頸部計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像(computed tomography angiography，CTA)或頭顱磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)檢查；(4)患者完成3個(gè)月及6個(gè)月的隨訪。

1.2 評(píng)估指標(biāo) 收集年齡、臨床表現(xiàn)、腦血管病危險(xiǎn)因素(高血壓病、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒等)、影像學(xué)結(jié)果、ABCD2評(píng)分、溶栓即刻和溶栓后24 h美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale，NIHSS)評(píng)分以及治療后3個(gè)月和6個(gè)月改良 Rankin 量表(modified Rankin scale，mRS)評(píng)分(0～1分為預(yù)后良好)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征 結(jié)果(表1)顯示：8例患者中，男性6例、女性2例；年齡54～71歲，平均年齡為62.5歲。6例男性患者均有吸煙、飲酒嗜好。所有患者動(dòng)態(tài)心電圖提示為竇性心律，心超未見栓子來(lái)源。患者入院時(shí)ABCD2評(píng)分為3～5分。臨床癥狀每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間均短于60 min(5～45 min)；發(fā)病后24 h內(nèi)7例患者TIA發(fā)作3次，1例患者發(fā)作4次。2例患者TIA發(fā)作與體位顯著相關(guān)，由臥位改為坐位后血壓降低伴癥狀加重，改為臥位后血壓回升且癥狀改善。

結(jié)果(表1、圖1)顯示：6例患者影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)急性腦梗死病灶，包括內(nèi)囊3例、橋腦2例、放射冠1例。結(jié)果(圖2)顯示：8例患者的頭顱MRA均未見明顯大動(dòng)脈狹窄依據(jù)。

表1 8例卒中預(yù)警綜合征患者的臨床資料

圖1 8例患者的MRI-DWI表現(xiàn)

圖2 8例患者的MRA表現(xiàn)

2.2 治療及急性期轉(zhuǎn)歸 溶栓后有3例患者終止發(fā)作，其余5例仍有發(fā)作，但發(fā)作頻率明顯減少(表1)。溶栓24 h后，8例患者均接受雙抗(阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg)及其他常規(guī)治療。

雙抗治療2周后，有2例患者NIHSS評(píng)分為0分，2例患者NIHSS評(píng)分為5分，余患者評(píng)分分別為1、2、3、4分(表1)；6例患者神經(jīng)功能缺損癥狀得到改善。所有患者雙抗治療3周后均改為單抗治療，依據(jù)血栓彈力圖報(bào)告，6例患者選用氯吡格雷75 mg，2例患者選用阿司匹林腸溶片100 mg繼續(xù)治療。

2.3 短期預(yù)后 發(fā)病后3個(gè)月，患者癥狀好轉(zhuǎn)且無(wú)腦卒中再發(fā)；6例患者mRS 評(píng)分為0～1分，2例為2分，預(yù)后良好率為75%。發(fā)病后6個(gè)月，8例患者mRS均為0～1分，預(yù)后良好率100%。

2.4 典型病例 1例54歲男性患者(病例3)因突發(fā)右側(cè)肢體乏力伴言語(yǔ)含糊入院。患者有高血壓、糖尿病、嗜煙和嗜酒等腦血管疾病危險(xiǎn)因素。癥狀發(fā)生30 min后完全緩解。入院后上述癥狀發(fā)作2次。發(fā)病后3.5 h予以rt-PA靜脈溶栓治療，溶栓即刻N(yùn)IHSS評(píng)分為5分，用藥結(jié)束為0分；溶栓后24 h內(nèi)上述癥狀復(fù)發(fā)1次，后神經(jīng)功能缺損癥狀持續(xù)存在，NIHSS評(píng)分為3分。予以患者雙聯(lián)抗血小板凝集治療及其他常規(guī)治療。發(fā)病2周后，NIHSS評(píng)分為1分，mRS評(píng)分為1分；發(fā)病后3個(gè)月mRS評(píng)分為1分，6個(gè)月時(shí)為0分。

3 討 論

SWS是TIA的一種特殊亞型，其發(fā)病率占所有TIA的1.5%～2.5%[2]。1993年Donnan[3]首次報(bào)道并提出內(nèi)囊預(yù)警綜合征(capsular warning syndrome, CWS)，指在24 h內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)至少3次刻板樣發(fā)作的短暫性運(yùn)動(dòng)和(或)感覺癥狀，累及包括面部、上肢、下肢中的2個(gè)及以上部位，無(wú)皮質(zhì)受累表現(xiàn)(如忽視、失語(yǔ)、失用等)的一組臨床綜合征。隨后研究相繼發(fā)現(xiàn)累及腦橋和胼胝體的急性腦梗死患者同樣有典型CWS臨床表現(xiàn)，并根據(jù)梗死部位的不同，提出腦橋預(yù)警綜合征[5]和胼胝體預(yù)警綜合征[6]。

3.1 發(fā)生機(jī)制 SWS的病理生理機(jī)制復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚未被闡明。目前普遍認(rèn)為SWS的發(fā)病機(jī)制主要與穿支血管病變有關(guān)[7]。SWS主要表現(xiàn)為反復(fù)、刻板樣發(fā)作，其發(fā)作部位多位于深穿支動(dòng)脈的供血部位，如內(nèi)囊后肢、腦橋、胼胝體等部位。既往的病例報(bào)道[2,7]指出，SWS患者無(wú)大動(dòng)脈狹窄的依據(jù)，這提示深穿支血管的病變可能是SWS的發(fā)病基礎(chǔ)。許鑫等[8]報(bào)道了18例CWS患者頸部多普勒超聲等檢查結(jié)果，未見頭頸部明顯血管狹窄，但通過大腦中動(dòng)脈高分辨磁共振成像發(fā)現(xiàn)15例(83.3%)患者存在大腦中動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，大部分斑塊位于大腦中動(dòng)脈上壁(40.0%)和后壁(13.3%)。大部分深穿支動(dòng)脈起源于大腦中動(dòng)脈近端，從大腦中動(dòng)脈主干的上壁、后壁發(fā)出，供應(yīng)基底節(jié)、內(nèi)囊、放射冠、丘腦、尾狀核等區(qū)域。因此許鑫等[8]認(rèn)為，大腦中動(dòng)脈上壁、后壁斑塊通過堵塞穿支動(dòng)脈開口，誘發(fā)缺血發(fā)作，進(jìn)而導(dǎo)致腦梗死。Fisher[9]報(bào)道的11例CWS患者的尸檢結(jié)果顯示，有2例患者在大腦中動(dòng)脈上壁、后壁形成動(dòng)脈粥樣斑塊，并堵塞深穿支開口，繼而形成了腦梗死。這2項(xiàng)研究為大動(dòng)脈粥樣硬化斑塊引起深穿支動(dòng)脈堵塞提供了病理依據(jù)。

本研究中7例患者有腦血管疾病危險(xiǎn)因素，其中高血壓4例、糖尿病3例、高脂血癥3例。既往研究[10]發(fā)現(xiàn)，在與CWS相關(guān)的腦血管病的危險(xiǎn)因素中，高血壓病最常見。長(zhǎng)期高血壓可引起小動(dòng)脈透明樣變性或微動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)一步導(dǎo)致穿支血管病變。

大動(dòng)脈顯著狹窄的基礎(chǔ)上，血流動(dòng)力學(xué)改變可誘發(fā)TIA。而SWS是TIA的一種特殊類型，因此血流動(dòng)力學(xué)變化可能是其發(fā)病機(jī)制之一。本研究中，患者由臥位轉(zhuǎn)為坐位時(shí)癥狀明顯加重伴血壓降低，臥位后血壓回升，臨床癥狀逐漸緩解。既往研究[11]發(fā)現(xiàn)，患者水平位置時(shí)腦灌注壓最大，因此水平位置對(duì)卒中患者可能最有益。本研究中有2例患者癥狀發(fā)作與體位顯著相關(guān)，且血壓下降明顯，改變體位后癥狀消失，這與既往研究[11]相符，表明升壓、改變體位等增加腦灌注壓的措施可能會(huì)阻止某些腦卒中的發(fā)生。由此推測(cè)有些SWS患者的癥狀發(fā)作可能不是穿支動(dòng)脈反復(fù)發(fā)生血栓栓塞導(dǎo)致的，而是血流動(dòng)力學(xué)改變的結(jié)果。

3.2 治 療 目前SWS的治療尚未達(dá)成共識(shí)。由于其短時(shí)間內(nèi)梗死發(fā)生率高且患者臨床預(yù)后不良，因此SWS最重要的治療目標(biāo)應(yīng)是防止腦梗死的發(fā)生，治療方法包括抗血小板聚集(雙抗或單抗)、抗凝、升壓、靜脈溶栓、擴(kuò)容等[7]。雖然這些方法可能會(huì)改善SWS患者的臨床癥狀，但是不會(huì)改變患者發(fā)展為腦梗死的結(jié)局。目前關(guān)于SWS患者靜脈溶栓的研究不多。相關(guān)研究[12]認(rèn)為，SWS患者同樣可以通過溶栓獲益，但溶栓不會(huì)降低患者進(jìn)展成腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)。本研究溶栓前，對(duì)患者進(jìn)行了嚴(yán)格評(píng)估，其中有7例患者卒中風(fēng)險(xiǎn)分層屬于中危，即ABCD2評(píng)分超過3分，最終6例患者在發(fā)病7 d內(nèi)進(jìn)展為腦梗死，梗死發(fā)生率為75%，高于既往文獻(xiàn)[7]報(bào)道。本研究中患者梗死部位主要位于內(nèi)囊、放射冠和腦干。溶栓后24 h患者癥狀發(fā)作頻繁，但較前明顯減少，有3例患者發(fā)作終止；所有患者溶栓后均未發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，這與既往研究[2,13]一致。這在一定程度上說(shuō)明溶栓雖不能顯著改善患者短期癥狀，但相對(duì)安全。國(guó)內(nèi)學(xué)者[14]通過小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SWS患者可以從替羅非班治療中獲益，替羅非班能改善SWS患者神經(jīng)功能缺損及遠(yuǎn)期臨床預(yù)后。但這2項(xiàng)研究因樣本量較小，仍有待證實(shí)。

Asil等[15]認(rèn)為，CWS患者可從雙抗治療中獲益。本研究中部分腦梗死患者溶栓后NIHSS評(píng)分超過3分，即為非輕型卒中。患者的梗死部位主要位于神經(jīng)功能區(qū)，如內(nèi)囊后肢，雖梗死面積很小，但NIHSS評(píng)分仍可較高。穿支動(dòng)脈型的腦梗死可能因?yàn)閭?cè)支循環(huán)代償能力差，穿支動(dòng)脈入口處斑塊破裂、進(jìn)展，及血栓擴(kuò)大導(dǎo)致病情加重，表現(xiàn)為進(jìn)展性腦梗死。因此，對(duì)于此類患者采用雙抗治療及時(shí)恢復(fù)血液灌注，或可阻止病情進(jìn)展，改善患者預(yù)后，降低致殘率。

目前，對(duì)于SWS患者的治療存在爭(zhēng)議的原因在于這類患者的確診需要臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查的雙重支持，而靜脈溶栓有嚴(yán)格的時(shí)間窗限制。本院近2年符合靜脈溶栓標(biāo)準(zhǔn)且發(fā)作形式類似SWS的患者有18例，均因經(jīng)濟(jì)等原因拒絕溶栓治療，予以常規(guī)治療。其中5例患者拒絕住院治療，余13例患者男性8例、女性5例；年齡49～72歲，平均年齡為54.5歲。男性患者中5例有吸煙、飲酒嗜好；女性患者均無(wú)吸煙、飲酒嗜好。13例患者中，3例有心房顫動(dòng)，未給予抗凝治療；余10例患者動(dòng)態(tài)心電圖提示竇性心律，心超未見栓子來(lái)源。13例患者中有4例DWI未見梗死灶，其余患者梗死灶位于內(nèi)囊(4例)、橋腦(2例)、半卵圓中心(2例)、額葉皮質(zhì)(1例)。13例患者入院時(shí)ABCD2評(píng)分為2～5分，每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間均不超過55 min，最短為3 min。發(fā)病24 h內(nèi)，8例患者發(fā)作4次，5例發(fā)作3次。13例患者入院NIHSS評(píng)分為2～5分；雙抗治療2周后，有3例NIHSS評(píng)分為1分，5例NIHSS評(píng)分為2分，余5例NIHSS評(píng)分分別為3、3、4、4、5分。然而，這些患者未進(jìn)行為期3個(gè)月和6個(gè)月的隨訪，因而未能納入本研究。

溶栓后24 h，所有患者均予雙抗治療，3周后改為單抗治療。治療后3個(gè)月無(wú)患者再發(fā)腦卒中，6例患者的mRS 評(píng)分為 0～1分，2例為2分，預(yù)后良好率為75%；6個(gè)月時(shí)8例患者mRS均為0～1分，預(yù)后良好率為100%，高于國(guó)外研究[10]結(jié)果。所有患者頭顱MRI檢查在入院后96 h內(nèi)完成，雖仍有6例患者治療后影像學(xué)顯示急性腦梗死病灶，但癥狀發(fā)作頻率減少，神經(jīng)功能缺損癥狀明顯好轉(zhuǎn)，甚至恢復(fù)。本研究結(jié)果說(shuō)明，靜脈溶栓聯(lián)合雙抗治療安全、有效，雖然該方法不能阻止急性腦梗死的發(fā)生，但可以改善臨床癥狀和遠(yuǎn)期預(yù)后。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，靜脈溶栓聯(lián)合雙抗治療可以改善SWS患者臨床癥狀及遠(yuǎn)期預(yù)后。但是，本研究樣本量較小，且缺乏未溶栓對(duì)照。由于SWS的卒中風(fēng)險(xiǎn)和致殘率高，仍需要更多研究進(jìn)一步明確其發(fā)病機(jī)制，采取有效的治療措施，降低致殘率、改善患者預(yù)后。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。