脊髓性肌萎縮癥患兒的營養管理研究進展

龔曉妍， 盧忠英， 李文輝， 朱小妹， 胡超平， 周水珍， 李西華， 錢 甜， 王 藝*

1. 復旦大學附屬兒科醫院臨床營養科，上海 201102 2. 復旦大學附屬兒科醫院神經內科，上海 201102

脊髓性肌萎縮癥(spinal muscular atrophy, SMA)是一種罕見的遺傳性神經肌肉病，為常染色體隱性遺傳。臨床表現為肢體近端進行性、對稱性肌無力和肌萎縮。根據患者起病年齡和所獲得的最大運動功能，可將SMA由重到輕分為4型，其中Ⅰ～Ⅲ型為兒童型[1]。

隨著病情的進展，患者會發生呼吸系統、骨骼系統、消化系統等多系統損害和并發癥。目前國際上已制定了2版SMA多學科診治管理共識[2-4]，近兩年我國也分別制定了SMA多學科管理專家共識和臨床實踐指南[5-6]，以協助規范SMA的診斷和治療。但目前尚無標準化的營養支持指南，給予SMA具體的指導與建議。

在營養方面，SMA患兒易合并吞咽功能障礙、胃腸道功能障礙、喂養困難、骨代謝異常和營養不良/過剩等。由于患者機體成分的改變[7-8]，目前尚無SMA特定的生長曲線圖，對于能量的推薦攝入量也缺乏統一標準。因此，對患兒需定期進行生長和營養狀況的監測與評估，并由專業營養師進行營養干預與治療。個體化的營養管理在提高患兒生活質量、延緩病情、延長生存期方面起重要作用[9-12]。

1 SMA患兒的臨床分型及營養相關表現

1.1 Ⅰ型 也稱Werdnig-Hoffman病，即嬰兒型。患兒出生后6個月內起病，最大運動能力障礙為不能達到獨坐。Ⅰ型患兒由于咀嚼肌無力、吞咽困難和呼吸問題，導致能量攝入減少。此外，增加的呼吸負擔可能導致能量消耗和熱量需求增加，從而進一步增加營養不良的風險[3]。患兒臨床表型的嚴重程度會顯著影響其營養和整體健康狀況[13]。

1.2 Ⅱ型 也稱Dubowitz病，即中間型。患者多在出生后6～18個月起病，最大運動能力可達獨坐。隨著年齡的增長，由于運動能力受限和身體結構的改變導致患兒運動量減少，能量攝入超過機體需要量，易出現營養過剩，導致超重甚至肥胖[14]。部分有喂養問題和吞咽功能障礙的患兒則易出現營養不良[15]。

1.3 Ⅲ型 也稱Kugelberg-Welander病，即青少年型。患者多在出生18個月后起病，可獨走。Ⅲ型患兒很少出現進食困難及吞咽功能障礙。此型患兒最大的營養問題是超重和肥胖。超重/肥胖會使患兒的活動能力降低，從而增加高血壓、糖尿病等代謝障礙相關疾病的發生風險[3]。

近年來，越來越多的證據[3,16-18]表明，SMA患兒可能存在代謝異常，如代謝性酸中毒、脂肪酸代謝異常、高脂血癥、肌肉線粒體缺陷、氨基酸代謝異常、葡萄糖代謝異常和胰腺發育缺陷等。

2 SMA患兒的營養需求

2.1 能量 目前對于SMA患兒的能量推薦攝入量仍無統一標準。膳食營養素參考攝入量(dietary reference intakes, DRIs)往往高估了神經肌肉疾病患兒的能量需求[19]。通氣情況、藥物治療、年齡、體質量、身長、活動能力、進食能力和體脂含量都會影響患兒對能量的需求[20-21]。

2017年，歐洲兒科胃腸病學、肝病學和營養協會推薦的非臥床有運動功能障礙患兒每日能量需求為14 kcal/cm，無法行走患兒為11 kcal/cm[22]。哥倫比亞大學SMA臨床研究中心推薦SMA患兒的理想能量攝入為9～11 kcal/cm[23]。另一項研究[13]發現，Ⅰ型患兒的能量需求可能為7～11 kcal/cm。但目前沒有臨床研究證實SMA患兒能量攝入的標準。推薦使用間接測熱法和身體成分檢測，從而更精準地評估患兒實際能量的攝入需求[3,22]。

2.2 碳水化合物 碳水化合物的攝入量可參考同年齡段健康人群[2]。中國0～6月齡嬰兒碳水化合物適宜攝入量(adequate intake, AI)為60 g/d，7～12月齡嬰兒AI為85 g/d，1歲及以上健康人群碳水化合物的宏量營養素可接受范圍(acceptable macronutrient distribution range, AMDR)為每日膳食總攝入量的50%～65%[24]。

2.3 蛋白質 SMA患兒因吞咽功能障礙、進食困難及喂養問題，易發生蛋白質攝入不足[25]。充足的蛋白質攝入有利于患兒的生長。具體攝入量可參考中國各年齡段不同性別健康人群的DRI，其中0～6月齡嬰兒蛋白質的AI值為9 g/d，7～12月齡嬰兒的推薦攝入量(recommended nutrient intake, RNI)為20 g/d[24]。在并發呼吸系統疾病或進行外科手術干預期間，蛋白質的需要量可能高于RNI[26]。

對于蛋白質攝入不足的患兒，需在營養師的指導下適量增加蛋白質的攝入,可通過膳食或蛋白粉補充。同時需避免長期蛋白質攝入過多，以免加重腎臟負擔，并對骨密度產生負面影響。

2.4 脂 肪 脂肪是膳食能量的主要來源，攝入不足會引起必需脂肪酸缺乏，過量攝入則會增加SMA患兒超重甚至肥胖的風險。脂肪的攝入量可參考中國同年齡段健康人群DRI：鑒于0～3歲嬰幼兒對膳食總脂肪所提供能量及必需脂肪酸的高度依賴，建議0～6月齡嬰兒每日膳食總脂肪AI為48%、7～12月齡為40%、1～3歲為35%；4歲以上兒童、青少年膳食總脂肪AMDR為20%～30%；同時要注意控制飽和脂肪酸的攝入，4歲以上兒童的AMDR為8%。作為生命早期條件必需脂肪酸的二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA)，0～3歲嬰幼兒的AI為100 mg/d[24]。

最近證據[27]表明，SMA患者對血脂異常和肝脂肪變性的易感性增加，在SMA小鼠模型中顯示低脂飲食可提高其生存率。對于合并脂肪酸代謝異常的患者，建議給予低脂飲食。

2.5 維生素和礦物質 SMA患兒可能缺乏的營養素包括維生素A、維生素D、維生素K、葉酸、鈣、鐵和鎂[28]。日常飲食應做到平衡膳食，食物多樣化，以滿足患兒對各類營養素的需求。對于營養攝入不足的患兒，建議在營養師的指導下適宜補充。攝入量可遵循中國各年齡段不同性別人群的DRIs[24]。

2.6 液體量和膳食纖維 需保證患兒有充足液體量的攝入。進食富含膳食纖維的食物，如新鮮的綠葉蔬菜、水果、菌藻類等，以促進腸道蠕動。膳食纖維的攝入量建議參照正常兒童推薦量：年齡+5 g/d(>2歲兒童)[29]。

3 SMA患兒營養治療的途徑選擇

營養攝入的途徑視患兒的胃腸道癥狀、吞咽功能、喂養與進食情況而定。對于能自主進食且無嘔吐或誤吸風險的患兒，給予經口飲食。患兒若出現吞咽困難、喂養困難、進食嗆咳或不能自主進食，短期(2周內)腸內營養首選鼻胃管，管飼喂養期間應將床頭持續抬高≥30°，以減少誤吸風險；具有高誤吸風險患者，則應選擇鼻腸管。對長期腸內營養患者，在有條件的情況下，建議選擇經皮內鏡下胃造口，以滿足患兒日常營養需求[30]。

4 SMA患兒的營養監測與評估

在對SMA患兒進行隨訪和營養干預過程中，應定期(每3～6個月)監測及評估干預的效果和相關不良反應，包括以下方面[3,5,31]。(1)營養攝入情況：飲食回顧法評估宏量營養素及微量營養素的攝入狀況(包括經口進食、腸內營養)，從而有針對性地調整患兒飲食結構。(2)喂養相關情況：喂養途徑及頻次、食物種類、液體攝入量、進餐時間、食量、微量元素補充劑的使用；同時還需關注患兒是否出現進食困難、吞咽困難，是否會出現脫水、誤吸及反復肺炎等情況。(3)胃腸道癥狀：腹瀉、惡心、嘔吐、胃食管反流、胃排空延遲、便秘、是否使用抑酸藥和胃腸道調節劑等。(4)人體測量：身長/身高，不能站立者監測坐高或尺骨長度、體質量、頭圍、皮褶厚度、中上臂圍等。(5)實驗室檢查：血常規、微量元素、血糖、25-羥維生素D水平、血脂、血生化(包括白蛋白、前白蛋白)、肉堿、磷、必需脂肪酸等。(6)影像學檢查：體成分，用雙能X線吸收測量法(dual energy X-ray absorptiometry, DXA)測量骨密度，必要時進行熒光透視吞咽檢查(video fluoroscopic swallowing study, VFSS)，24 h胃食管反流檢查。當患者出現吞咽困難、喂養困難、進食嗆咳或不能自主吞咽時推薦行VFSS，評估其吞咽功能和吸入性肺炎的風險。患兒若出現腹部不適，可做24 h胃食管反流檢查，明確是否存在胃酸反流、堿反流、空氣反流等情況。(7)神經肌肉疾病吞咽狀態量表(NdSSS)評估[32](表1)。

表1 吞咽評估量表

5 SMA患兒的營養治療

5.1 營養不良 Ⅰ型及部分Ⅱ型患兒因能量及蛋白質攝入不足易發生營養不良。營養不良會影響兒童的免疫系統及愈合機制，導致感染風險增加，傷口愈合緩慢，增加患壓瘡的風險。營養師應根據患兒的攝入情況、進食偏好和習慣，逐步調整包括能量、液量、宏量及微量營養素的攝入。推薦患兒食用易咀嚼的魚類、蛋類、禽肉類、奶類及其制品等，以保證優質蛋白質的攝入。必要時可給予口服營養補充劑、高能量密度配方，以彌補患兒日常能量及營養素的攝入不足。

5.2 超重/肥胖 Ⅱ型及Ⅲ型患兒易發生超重/肥胖，特別是Ⅲ型患兒超重/肥胖的風險最高。應適當限制該類患兒的能量攝入，進行個體化的減重認知行為治療，培養其正確的飲食習慣，并最大限度地保證關鍵營養素的攝入[33]。

一項對Ⅲ型小鼠的動物模型實驗[34]顯示，低強度跑步和高強度游泳對輕度SMA小鼠的能量代謝產生有益影響。建議患兒日常選擇適宜的運動項目，合理增加運動量。烹飪用油可選用橄欖油、茶油、亞麻籽油等[13,35]。此外，對肥胖/超重的患兒還需監測生化指標(包括血脂、血糖和尿酸)，以防止相關代謝性疾病的發生。

5.3 骨骼健康 SMA患兒普遍骨密度偏低，骨折發生率高[36]。應定期(至少1次/年)進行相關監測(骨密度、25-羥維生素D水平)及飲食攝入量評估。宜選擇富含鈣及維生素D的食物，如奶類及其制品、深色蔬菜、深海魚和蛋黃等。適宜補充維生素D和鈣劑，充足日曬，結合康復鍛煉，以延緩骨密度下降，預防患兒骨折。

5.4 便 秘 患兒的排便次數減少，與纖維和液體的攝入不足有關。建議進食富含膳食纖維的食物，促進胃腸蠕動，并保證充足的液體攝入量。對于便秘的患兒，纖維素攝入量可提高為17～21 g/d，但同時需注意腹脹發生[29]。對于嚴重便秘的患兒，在消化科醫師的指導下可適當服用緩瀉劑[37]。

5.5 胃食管反流 患兒如出現胃食管反流，建議少食多餐，避免刺激性食物(如巧克力、薄荷糖、辛辣和酸性食物)，適當給予低脂飲食。進食后保持直立姿勢，避免立即臥床休息，對于不便直立或管飼喂養患者，其床頭應持續抬高≥30°，以保持半臥位。

5.6 腸內營養支持 患兒在進行腸內營養支持的過程中，如出現嘔吐、腹脹、腹瀉等胃腸道反應，應減慢輸注速度和(或)減少輸注總量。對消化或吸收功能障礙患者，選擇短肽或氨基酸配方[25]。

有調查[38]發現，即使SMA患兒對整蛋白及水解蛋白配方奶粉耐受，但SMA患兒對氨基酸配方奶粉可能具有更好的耐受性。專家一致認為飲食類型的選擇應基于個體耐受情況，在使用的同時應明確其配方，保證患兒營養素的全面攝入[3]。

5.7 急性期的營養治療 強烈建議在SMA急性期避免禁食，以防止代謝性酸中毒、脂肪酸代謝異常、高/低血糖的發生[3,39]。1歲以下Ⅰ型患者禁食時間不應超過6 h；Ⅱ型及Ⅲ型患者，禁食時間不應超過12 h。

當患兒準備進行外科手術或無法經口/腸內喂養時，建議給予腸外營養支持。此外，在疾病發作期間，應保障足量液量及電解質平衡。

6 小結與展望

SMA患兒最佳的營養管理包括人體測量數據的縱向評估、膳食調查結合相關實驗室檢查和機體成分評估、DXA骨密度檢測等，根據臨床表現，選擇最優的營養治療途徑，給予合理的營養干預[40]。

隨著SMA治療研究的深入，反義寡核苷酸類藥物(Nusinersen)、處于臨床試驗階段的小分子類藥物和基因療法在臨床中都取得了一定的療效，使SMA患者的運動功能得到改善[41-43]。Nusinersen于2019年獲得中國國家食品藥品監督管理局批準在國內上市。2020年8月，美國食品藥品監督管理局批準口服治療SMA藥物risdiplam在美國上市。營養管理需與上述治療方法同時執行，以期達到最佳的治療效果。此外，定期評估SMA患者的營養狀況(將治療過程中人體測量指標與基線水平進行比較)，以評估新療法對患者機體組成和運動功能改善的影響及其安全性[44-45]。

目前，由于國際上對SMA營養相關研究缺乏有效證據，國內對其多學科的管理診治也剛剛起步，導致其營養支持方面缺乏標準指南。專業營養師需對患者進行個體化的動態評估，根據現有標準，繪制每例患兒特異的生長曲線，以幫助實現對SMA特定生長曲線圖的制定，并為能量攝入的推薦標準提供理論依據。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。