福州地區非結核分枝桿菌肺病臨床特征

陳曉紅，廖小琴，吳 迪，林劍東

(福建省福州肺科醫院 福建醫科大學臨床教學醫院結核科，福建 福州 350008)

非結核分枝桿菌(non-tuberculosis mycobacteria, NTM)肺病是由非結核分枝桿菌(除結核分枝桿菌復合群及麻風分枝桿菌外的其他分枝桿菌)感染而引起的肺部疾病[1]。近年來，NTM肺病的發病率呈逐年增高趨勢，其臨床表現缺乏特異性，且耐藥率高，致病菌種繁多，對臨床診斷及治療造成極大的困難，已成為危害人類健康的重要疾病[2-3]。NTM的分布存在明顯的地域差異，各地報道的主要致病菌菌種不同，人群分布特點及肺部表現形式也不盡相同[4-5]。因此，本文就某結核病定點?？漆t院診斷為NTM肺病患者的基本情況、臨床表現、影像學特點和治療情況進行回顧性分析，以期總結及分享NTM肺病的臨床資料，并為其臨床診治提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究資料 選取2018年1月—2020年1月于福建省福州肺科醫院(該地區唯一一所結核病定點三甲醫院)住院，且其痰或支氣管肺泡灌洗液(BALF)標本培養檢出分枝桿菌菌株患者的病歷資料。

1.2 NTM菌種鑒定 分枝桿菌快速培養采用BACTECMGIT960系統按《結核病診斷實驗室檢驗規程》[6]進行。對陽性培養結果首先進行對硝基苯甲酸(PNB)和噻吩-2-羥酸肼(TCH)鑒別培養，對PNB鑒別培養陽性的標本進一步使用北京博奧生物公司的分枝桿菌基因芯片檢測系統進行菌種鑒定。

1.3 研究方法 按照中華醫學會結核病學分會《非結核分枝桿菌病診斷與治療指南(2020年版)》[1]中的NTM肺病的診斷標準，對本研究中檢出NTM臨床分離株的病例，通過查閱該院電子病歷系統，回顧性分析確診為NTM肺病患者的臨床資料，包括患者的性別、發病年齡、既往病史、合并癥、臨床癥狀及影像學檢查結果、誤診情況、治療效果及預后等。

1.4 統計學方法 應用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析。采用多因素logistics逐步回歸分析對不同年齡、性別、既往史/合并癥NTM肺病患者的菌種進行比較，采用Spearman相關分析方法分析患者臨床癥狀、影像學特征與感染菌種的相關性。P≤0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 2018年1月—2020年1月共有痰或支氣管灌洗液培養陽性病例2 364例，其中NTM陽性327例，檢出率為13.8%。確診NTM肺病249例，占76.1%(249/327)。其中男性116例，女性133例，男女患者平均年齡分別為(61.93±11.55)歲和(59.84±12.29)歲，經近似t檢驗，不同年齡患者NTM肺病發生率比較，差異無統計學意義(P=0.17)。249例NTM肺病患者中以中老年多見，≥50歲的男性占41.0%(102例)，≥50歲的女性占42.2%(105例)。見表1。NTM與結核分枝桿菌混合感染10例(4.0%)。所有患者人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency vius，HIV)抗體檢測均陰性。

表1 249例NTM肺病不同性別患者年齡分布(例，%)

經多分類logistic回歸分析，在NTM肺病人群中，相對于鳥分枝桿菌而言，患者年齡越大，胞內分枝桿菌的感染率越高(OR=1.351，95%CI：1.01～1.82)，年齡越大，堪薩斯分枝桿菌的感染率越低(OR=0.267，95%CI：0.08～0.89)，見表2。因戈登、馬爾摩及偶然分枝桿菌分別僅有1例，故未納入分析。

表2 NTM肺病患者年齡與不同菌種之間的回歸分析結果

2.2 NTM肺病的菌種分布特點 249例NTM肺病患者中共檢出7種非結核分枝桿菌，其中胞內分枝桿菌151株(60.6%)，鳥分枝桿菌44株(17.7%)，龜/膿腫分枝桿菌44株(17.7%)，堪薩斯分枝桿菌7株(2.8%)，戈登分枝桿菌、馬爾摩分枝桿菌、偶然分枝桿菌各1株(各占0.4%)。

2.3 NTM肺病患者基礎疾病/合并癥情況 249例NTM肺病患者中，226例(90.8%)患者存在基礎疾病/合并癥，其中支氣管擴張175例(70.3%)，肺結核71例(28.5%，其中活動性肺結核10例，陳舊性肺結核61例)，塵肺36例(14.5%)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)28例(11.2%)，腫瘤病史12例(4.8%)，糖尿病11例(4.4%)等，23例患者無相關基礎疾病，見表3。經多分類logistic回歸分析，男性與女性相比，男性更易合并COPD(OR=7.396，95%CI：1.89～28.9)；女性更易合并支氣管擴張(OR=0.212，95%CI：0.10～0.46)?；A疾病/合并癥情況與菌種間無相關性。

表3 249例NTM肺病患者不同感染菌種其基礎疾病/合并癥情況(例，%)

2.4 NTM肺病患者臨床癥狀 NTM肺病的臨床癥狀無特異性，常表現為咳嗽、咳痰、咯血、胸悶痛、氣促、發熱等，見表4。經Spearman相關性分析，臨床癥狀與菌種間無相關性。但氣促、咯血與性別具有相關性，男性更容易出現氣促(r=0.324，P<0.001)，女性更容易出現咯血(r=-0.143，P<0.05)；氣促與年齡具有相關性，年齡越大，越容易發生氣促(r=0.173，P<0.05)。見表5。

表4 249例NTM肺病患者不同感染菌種其臨床癥狀(例，%)

2.5 NTM肺部患者影像學表現 249例NTM肺病患者中影像學表現最多的分別為肺部結節(226例)、支氣管擴張(175例)、空洞(156例)、淋巴結腫大(106例)等，見表6。經Spearman相關性分析，影像學表現與菌種間無相關性。

表6 249例NTM肺病患者不同感染菌種其胸部影像學表現(例，%)

2.6 誤診情況 249例患者中誤診為肺結核者170例(68.3%)，誤診為支氣管擴張者42例(16.9%)，誤診為肺癌并阻塞性肺炎者1例(0.4%)，誤診時間1個月～19年。而僅有14.5%(36例)的患者被正確診斷為NTM肺病。

2.7 治療效果及預后 249例NTM患者中33例(13.3%)未進行抗NTM治療。216例(86.7%)給予經驗化組合方案抗NTM治療，其中77例(35.6%)因無法耐受藥物不良反應中斷治療。常見不良反應包括惡心、嘔吐、納差、腹脹、腹瀉等消化道反應，肝功能損傷，發熱、皮疹等藥物過敏反應，視物模糊、耳鳴等。9例(4.2%)患者因無法接受注射劑自行停藥，35例(16.2%)患者因治療時間長、費用高等原因無法堅持療程而停藥。17例(7.9%)患者失訪。余78例(36.1%)患者規則治療,療程>12個月，咳嗽、咳痰、胸悶等臨床癥狀均有改善；其中24例(30.8%)經數月至5年治療，病灶吸收不明顯，反復出現痰NTM培養陽性最終放棄治療；27例(34.6%)治愈，完成療程后肺部病灶明顯吸收，痰菌持續陰轉，隨訪12個月未見復發；4例(5.1%)因嚴重并發癥死亡；另有23例患者完成療程后病灶吸收一般(吸收<1/2)。

3 討論

NTM是一類條件致病菌，廣泛存在于水、土壤和灰塵中，可侵犯人體多種組織器官，包括肺、淋巴結、皮膚軟組織、骨髓及播散性病變等，臨床以NTM肺病最常見[7]。由于NTM肺病與肺結核的臨床癥狀及影像學表現極為相似，且痰涂片抗酸染色無法區分，在早期無菌種鑒定的情況下極易被誤診為肺結核或耐藥肺結核，而長期進行抗結核治療，不僅錯失NTM肺病的最佳治療時期，而且增加藥物不良反應[8-10]。因此，及時而準確地進行菌種鑒定，對于避免肺結核與NTM肺病間的誤診顯得格外重要。

NTM肺病的常見致病菌是鳥-胞內復合群、堪薩斯分枝桿菌、龜分枝桿菌、膿腫分枝桿菌復合群、偶發分枝桿菌等[3]。日本報道NTM肺病的致病菌中胞內分枝桿菌占87.3%[11]，韓國胞內分枝桿菌和膿腫分枝桿菌分別占45.3%、42.2%[12]。北京市NTM肺病的主要致病菌是胞內分枝桿菌和堪薩斯分枝桿菌，分別占39.2%和37.7%[13]。廣州市NTM主要是龜/膿腫分枝桿菌，占34.0%，其次是胞內分枝桿菌，占25.2%[14]。福建省福州肺科醫院是福建省結核病定點醫療機構，承擔福建省(尤其是福州地區)的結核病診治工作；同時，由于福州地區NTM的診斷與菌種分類工作主要在福州肺科醫院進行，所以基本可以代表福州地區情況。本研究249例NTM肺病患者中，胞內分枝桿菌占60.6%，鳥分枝桿菌和龜/膿腫分枝桿菌各占17.7%，與該院既往報道[15]保持一致，亦與福建省鄰近的杭州地區報道[16]相似，表明NTM肺病的菌種分布存在明顯地域差異。本研究發現NTM肺病中老年人多見，男女比例相近，考慮與中老年人群潛在的免疫功能下降，從而更容易感染NTM。

NTM肺病的易感因素包括：結構性肺病(如既往結核病史、支氣管擴張、COPD、塵肺等)、糖尿病、免疫性疾病，艾滋病、腫瘤等[17]。本研究249例NTM肺病中基礎疾病/合并癥最多的分別為支氣管擴張、肺結核病史、塵肺、COPD、腫瘤病史、糖尿病等，與有關文獻[18-19]的結果存在差異，可能與地理位置、環境氣候、醫療水平及樣本量大小不同有關。NTM肺病的臨床表現與肺結核相似，無明顯特異性，常見癥狀有咳嗽、咳痰、咯血、氣促、胸悶痛及發熱等。本研究發現氣促、咯血與性別具有相關性，男性更容易出現氣促，女性更容易出現咯血，與胡春梅等[18]報道一致；可能與男性NTM肺病患者更易合并COPD，而女性患者更易合并支氣管擴張有關。影像學主要表現為肺部結節、支氣管擴張、空洞，與文獻[20-21]報道的結果基本相似。

NTM肺病的誤診情況嚴重，尤其容易被誤診為肺結核或耐藥肺結核，本組患者就診初期被誤診為肺結核者達68.3%，最長誤診時間達19年，且大部分患者在確診前有反復抗結核藥物治療史。因此，對于肺部有結構性改變或抗結核治療效果欠佳的患者，醫務人員應提高警惕，對分枝桿菌陽性的患者盡早進行菌種鑒定非常必要。

NTM肺病的治療難度大，預后差，本組患者的治愈率(34.6%)較低，與國內其他學者[19,22]報道的NTM肺病治愈率(均<60%)相似。主要是因為：(1)NTM對傳統抗結核藥物天然耐藥，而新藥的研制與開發相對滯后，可供臨床選擇的有效藥物較少；(2)NTM肺病好發于中老年和免疫力低下人群，這類人群多數臟器功能和免疫功能減退，并發癥多，對藥物耐受性較差；(3)治療方案藥物種類較多，副作用大，療程長，費用昂貴，多數患者不能堅持完成療程，從而導致治療效果差。

本研究顯示，福州地區NTM分離率較高，患病率高，但治愈率低。主要的NTM肺病致病菌是胞內分枝桿菌、鳥分枝桿菌和龜/膿腫分枝桿菌，與其他學者[11-14]報道的具有明顯地域差異，研究結果對福州地區NTM肺病的臨床診治具有重要的參考意義。由于該院目前尚未開展NTM藥敏檢測，NTM肺病患者的耐藥情況無從知曉，同時本研究存在觀察時期較短及回顧性研究部分資料缺失等問題，研究結果存在一定的局限性，有待進一步進行前瞻性研究加以關注。