脾多肽對非小細(xì)胞肺癌患者化療后骨髓造血功能的影響*

陳露，段方方，王留晏，周寒麗，張玉潔，趙曉麗，孔天東

[河南大學(xué)腫瘤醫(yī)院（鄭州市第三人民醫(yī)院）腫瘤內(nèi)科，河南 鄭州450000]

肺癌是我國乃至世界的高發(fā)腫瘤，在我國其發(fā)病率和病死率占第一位[1-2]。近年來，隨著醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，靶向藥物和免疫治療藥物在肺癌的治療中占據(jù)越來越重要的地位[3]。但是，化療仍為肺癌的主要治療手段之一，不可或缺。研究[4-5]表明，肺癌患者聯(lián)合或先后應(yīng)用化療、靶向藥物，才能有最佳的治療效果和最長的生存時(shí)間。而中性粒細(xì)胞下降、血小板下降等不良反應(yīng)是影響化療方案按時(shí)正常進(jìn)行的主要影響因素[6]。傳統(tǒng)的處理手段是當(dāng)粒細(xì)胞、血小板下降時(shí)再使用升血藥物，往往導(dǎo)致化療時(shí)間延誤，影響化療效果。脾多肽注射液具有雙重抗腫瘤作用，既能提高機(jī)體免疫監(jiān)視功能、促進(jìn)T 細(xì)胞增殖分化、調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞比例、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞及NK 細(xì)胞活性，還能提高對放化療的耐受性、刺激骨髓造血、提升白細(xì)胞及血小板，從而有利于機(jī)體清除腫瘤[7]。脾多肽可能有提升白細(xì)胞的作用，但對血小板的影響及其最佳治療劑量尚不清楚。本研究在肺癌化療期間聯(lián)合應(yīng)用脾多肽，進(jìn)一步觀察其對患者白細(xì)胞、血小板等骨髓造血功能是否有保護(hù)作用，并探討其最佳劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月—2019年3月在鄭州市第三人民醫(yī)院住院非小細(xì)胞肺癌患者，回顧性分析其病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診；②年齡18～75 歲；③既往未接受過放化療者；④化療方案為鉑二聯(lián)方案：順鉑聯(lián)合紫杉醇、多西他賽或吉西他濱，且≥2 個(gè)周期；⑤無廣泛骨轉(zhuǎn)移；⑥使用或者不使用脾多肽注射液，其中使用者，至少從化療第1 天開始連用7 d 以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心肺等重要臟器功能不全；②治療期間合并感染；③病史資料不全；④生化、心電圖、心臟彩超等病歷資料缺失，化療前或化療后血常規(guī)結(jié)果缺失；⑤合并使用其他免疫扶正藥物，例如小牛脾提取物注射液、參芪扶正注射液、參麥等。按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共篩選出152 例患者。化療期間未使用脾多肽注射液者為對照組，64 例；使用脾多肽注射液者為治療組，88 例。兩組患者年齡、性別、臨床分期、ECOG 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者臨床資料情況

1.2 治療方案

對照組給予常規(guī)化療，具體方案為鉑二聯(lián)方案：紫杉醇（或多西他賽或吉西他濱）+順鉑（或卡鉑），每3 周為1 個(gè)周期。藥物具體用法用量：紫杉醇175 mg/m2，第1 天；多西他賽75 mg/m2，第1天；吉西他濱1 000 mg/m2，第1、8 天；順鉑70 mg/m2總量平均分為2～3 d；卡鉑AUC4，第2 天。整個(gè)化療期間不給與脾多肽、小牛脾、胸腺肽等免疫制劑。

治療組在以上常規(guī)化療方案基礎(chǔ)上，于化療周期第1 天開始同步給予0.9%氯化鈉注射液+脾多肽注射液（吉林豐生制藥，國藥準(zhǔn)字：H22026499）2～10 ml 靜脈滴注，1 次/d，連用7～14 d。治療組以脾多肽注射液的不同劑量分為2 ml 組（17 例）、4 ml 組（15 例）、6 ml 組（32 例）和10 ml 組（24 例）。

1.3 觀察指標(biāo)

①兩組患者化療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)的最低值。②從化療后白細(xì)胞<3.0×109/L 后開始使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF）（廈門特寶生物工程股份有限公司，100 μg/支）算起，到第1 次檢驗(yàn)到白細(xì)胞>4×109/L 所使用的時(shí)間；若白細(xì)胞為Ⅱ、Ⅲ度下降，則G-CSF 初始用量為200 μg/d，若白細(xì)胞為Ⅳ度下降，則G-CSF初始用量為300 μg/d，當(dāng)回升至Ⅲ度以上，則改為200 μg/d[8]。③兩組患者用藥期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用DPS 15.10 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用Tukey 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例表示，比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者化療后血細(xì)胞計(jì)數(shù)最低值比較

兩組化療后中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)最低值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組化療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)最低值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組患者化療后血細(xì)胞計(jì)數(shù)最低值比較（×109/L，±s）

表2 兩組患者化療后血細(xì)胞計(jì)數(shù)最低值比較（×109/L，±s）

組別n治療組對照組t 值P 值88 64中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)最低值1.29±0.43 1.14±0.27 2.459 0.015白細(xì)胞計(jì)數(shù)最低值2.25±0.78 2.06±0.57 1.653 0.100血小板計(jì)數(shù)最低值77.10±12.55 76.47±10.63 0.326 0.745

2.2 各組血細(xì)胞計(jì)數(shù)最低值的比較

脾多肽注射液2 ml 組、4 ml 組、6 ml 組、10 ml組和對照組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)最低值、白細(xì)胞計(jì)數(shù)最低值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；進(jìn)一步兩兩比較，10 ml 組高于其他劑量組及對照組。脾多肽注射液2 ml 組、4 ml 組、6 ml 組、10 ml 組和對照組血小板計(jì)數(shù)最低值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表3 各組血細(xì)胞最低值比較（×109/L，±s）

表3 各組血細(xì)胞最低值比較（×109/L，±s）

注：?與對照組比較，P<0.05。

組別n 血小板計(jì)數(shù)最低值中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)最低值白細(xì)胞計(jì)數(shù)最低值2 ml組4 ml組6 ml組10 ml組對照組F 值P 值74.25±11.32 75.17±10.88 79.48±12.19 77.14±11.66 76.47±10.63 0.772 0.545 17 15 32 24 64 1.17±0.35 1.24±0.43 1.26±0.39 1.43±0.37?1.14±0.27 3.382 0.011 2.03±0.75 2.18±0.57 2.19±0.67 2.52±0.89?2.04±0.52 2.551 0.042

2.3 各組患者使用G-CSF的時(shí)間比較

對照組、脾多肽注射液2 ml 組、4 ml 組、6 ml 組、10 ml 組使用G-CSF 時(shí)間比較，采用方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；進(jìn)一步兩兩比較，10 ml組G-CSF 的使用時(shí)間較對照組減少（P<0.05）。見表4。

表4 各組患者使用G-CSF的時(shí)間（d，±s）

表4 各組患者使用G-CSF的時(shí)間（d，±s）

注：?與對照組比較，P<0.05。

組別對照組2 ml組4 ml組6 ml組10 m組F 值P 值G-CSF使用時(shí)間3.25±0.82 3.23±0.77 3.22±0.85 3.07±0.73 2.54±0.90?3.593 0.008 n 64 17 15 32 24

2.4 各組患者不良反應(yīng)比較

各組患者不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。各組患者的不良反應(yīng)主要為惡心嘔吐、神經(jīng)毒性。見表5。

表5 各組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例

3 討論

近2年來，分子靶向藥物和免疫治療藥物在非小細(xì)胞肺癌的治療中有著越來越重要的地位，但是，化療仍為非小細(xì)胞肺癌治療的基石，對根治術(shù)后及驅(qū)動基因陰性的患者，化療更是主要或唯一可能有效的治療手段[9]。但化療藥物因其不可選擇的細(xì)胞毒作用，經(jīng)常合并嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其中骨髓抑制又是最常見的不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重影響的患者后續(xù)治療，進(jìn)而影響療效[10]。長效聚乙二醇粒細(xì)胞集落刺激因子、非格司亭等在化療后使用，具有持久提升白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的作用[11-12]，但其價(jià)格昂貴，且不能在化療期間使用，尤其不適合1、8 天化療方案（例如吉西他濱方案）患者，限制了其在臨床的應(yīng)用。因此，如何減輕化療后的骨髓抑制程度，具有重要的臨床意義。

脾多肽為健康小牛脾臟提取的小分子多肽[13]，含有氨基酸、核酸、總糖等成分[14]，具有免疫調(diào)節(jié)作用，能促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞、NK 細(xì)胞功能，可刺激造血干細(xì)胞增殖[15-16]，產(chǎn)生大量白細(xì)胞及血小板。既往臨床研究已觀察到脾多肽有刺激骨髓造血、減輕化療骨髓毒性的作用[17-18]。

白向東等[19]將脾多肽用于乳腺癌術(shù)后輔助化療方案中，結(jié)果提示不管激素受體狀態(tài)，化療期間聯(lián)合脾多肽均能減輕白細(xì)胞下降程度，改善化療耐受性。尚立群等[20]在老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療期間聯(lián)合應(yīng)用脾多肽，發(fā)現(xiàn)脾多肽組的白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板等指標(biāo)化療后的下降程度均比對照組低。但以上研究均存在入組樣本量偏少，于化療第幾周期作為觀察周期在研究中缺乏說明等問題。另有一項(xiàng)Meta 分析[21]納入25 項(xiàng)國內(nèi)的隨機(jī)對照研究共2 055 例患者，均顯示化療期間聯(lián)合應(yīng)用脾多肽有助于提高療效，并降低白細(xì)胞、血小板減少發(fā)生率，但該研究所納入的脾多肽研究劑量跨度較大，從4～10 ml 不等，因此無法確定脾多肽的最佳使用劑量。

本研究回顧性分析了該院既往化療期間聯(lián)合應(yīng)用脾多肽患者，使用劑量為2～10 ml 不等，并根據(jù)不同的脾多肽劑量分組，以確定化療期間可產(chǎn)生骨髓保護(hù)作用的脾多肽最佳劑量。結(jié)果顯示，治療組與對照組治療前后的白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)的最低值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但將治療組分為脾多肽注射液2 ml 組、4 ml 組、6 ml 組、10 ml組后再進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，10 ml 組白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞下降程度最小，與對照組及其他劑量組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但血小板差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究只觀察到大劑量脾多肽注射液對白細(xì)胞的下降程度有改善作用，并未觀察到對血小板、紅細(xì)胞的作用，這與尚立群等[20]的研究結(jié)論不一致。原因可能為尚立群等只是比較了化療前后血細(xì)胞變化的平均值，并未指明比較的是化療后第幾天的血常規(guī)或者是否為最低值，另外，也可能因本研究樣本量較少，尚未觀察到大劑量脾多肽注射液對血小板、紅細(xì)胞的影響。

各組使用G-CSF 的時(shí)間比較來看，脾多肽注射液10 ml 組使用G-CSF 時(shí)間最少，較其他劑量組明顯縮短。各組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯示脾多肽即使劑量加大到10 ml/d，仍有較高的安全性。

本研究為回顧性研究，為盡可能獲得足夠多的樣本量，參考ECOG1594 的研究結(jié)論[22]，紫杉醇聯(lián)合順鉑、紫杉醇聯(lián)合卡鉑、多西他賽聯(lián)合順鉑、吉西他濱聯(lián)合順鉑4 種方案在白細(xì)胞、血小板下降方面的毒性無明顯差異。因此，本研究納入患者的化療方案包括紫衫聯(lián)合卡鉑（順鉑）、多西他賽聯(lián)合順鉑、吉西他濱聯(lián)合順鉑方案，這樣保證不同的化療方案對骨髓抑制的程度具有一致性。

綜上所述，脾多肽注射液10 ml 組較其他劑量組及對照組有明顯骨髓保護(hù)作用，并且能減少G-CSF使用時(shí)間，提示今后可開展10 ml 脾多肽對化療后骨髓保護(hù)的前瞻性隨機(jī)對照研究。