環(huán)孢素A治療特應(yīng)性皮炎的療效觀察

王麗，陳子蘭，陳慶東，王薇

（1.中南大學湘雅醫(yī)學院附屬海口醫(yī)院 皮膚科，海南 海口570208；2.東方市人民醫(yī)院 皮膚科，海南 東方572600）

特應(yīng)性皮炎是一種以慢性濕疹性皮膚腫塊為臨床特征的皮膚疾病，與遺傳有關(guān)，病程較長且反復(fù)發(fā)作。患者表現(xiàn)為皮膚干燥脫屑、瘙癢劇烈和慢性皮炎，常伴有睡眠不足和心理問題，患者的生活質(zhì)量下降[1-2]。特應(yīng)性皮炎的發(fā)病機制尚未完全闡明，可能與皮膚屏障功能缺陷、遺傳易感性、免疫功能紊亂和微生物定植有關(guān)[3-4]，其中，免疫功能紊亂引起免疫球蛋白E（immunoglobulin E,IgE）水平升高和嗜酸性粒細胞增多。常規(guī)治療以重建皮膚屏障、局部抗炎治療如外用糖皮質(zhì)激素及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、口服抗組胺藥及免疫調(diào)節(jié)劑，酌情抗感染治療以及光療等。但是對于部分病情嚴重者，常規(guī)治療效果欠佳[5]。環(huán)孢素A（cyclosporin A,CsA）是一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，可通過抑制T淋巴細胞的活化來發(fā)揮免疫抑制作用，廣泛用于對常規(guī)局部治療無效的重度特應(yīng)性皮炎患者。本研究旨在觀察CsA 治療特應(yīng)性皮炎患者的有效性和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2016年1月—2018年12月中南大學湘雅醫(yī)學院附屬海口醫(yī)院皮膚科收治的特應(yīng)性皮炎患者64 例作為研究對象。隨機分為治療組和對照組，每組32 例。納入標準：①采用Williams 診斷標準，確診為特應(yīng)性皮炎[6]；②嚴重程度分級采用SCORAD標準（歐洲特應(yīng)性皮炎特別工作組制訂）[7]；③患者簽署知情同意書，同意參加該項研究；④3 個月內(nèi)無口服免疫調(diào)節(jié)劑、抗組胺藥及糖皮質(zhì)激素等藥物。排除標準：①伴有嚴重系統(tǒng)疾病者，包括心血管系統(tǒng)，肝臟或腎臟疾病，全身感染尤其是結(jié)核、肝炎，惡性腫瘤等；②妊娠及哺乳期患者。對照組男性16 例，女性16 例，年齡18.2～45.3 歲，平均（29.6±9.3）歲。治療組男性17 例，女性15 例，年齡18.3～44.9 歲，平均（30.5±8.1）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。治療前，兩組SCORAD 評分差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

1.2 藥物

CsA（瑞士Novartis Pharma Schweiz AG 公司，規(guī)格25 mg×50 片/盒）；依巴斯汀片（杭州澳醫(yī)保靈藥業(yè)有限公司，規(guī)格10 mg×10 片/盒），醫(yī)用凡士林（山東利爾康醫(yī)療科技股份有限公司）。

1.3 方法

比較兩組患者治療前、治療后第4 周、治療后第8 周的SCORAD 評分、相關(guān)血液指標、臨床總有效率，完成對藥物安全性的評測。

1.3.1 治療方法治療組選用CsA 3 mg/（kg·d）口服，同時配以聯(lián)合醫(yī)用凡士林進行外部治療；對照組采取依巴斯汀片20 mg/d 口服，同時配以醫(yī)用凡士林進行外部治療。治療過程之中，療程合計8 周，每日口服藥和外用藥均用藥1 次。

1.3.2 酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測總免疫球蛋白E（TIgE）水平在治療前、治療后第4 周、治療后第8 周分別收取患者肘部靜脈血2 ml，3 000 r/min 離心5 min，取上清液。實驗嚴格按照酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑盒（武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司）說明書操作。將25 μl 標準品與和待測血清加入到每個反應(yīng)孔之中，實驗共70 孔，空白孔1 孔，標準品5 孔，治療組32 孔，對照組32 孔，溫育15 min后，將100 μl 酶結(jié)合物加入其中，靜置20 min，分別加入50 μl 滴顯色液A 和50 μl 滴顯色液B，避光靜置15 min，之后再加入終止液50 μl，最后，在酶標儀450 nm 波長處讀取吸光度值，根據(jù)標準曲線和每個樣本的吸光度值計算其水平。

1.3.3 療效評價標準①SCORAD 評分：根據(jù)患者皮損嚴重程度（a）和皮膚病變范圍（b）等客觀體征評價項目及睡眠受影響程度和瘙癢（c）等主觀癥狀進行SCORAD 評分。SCORAD 評分=7a/2+b/5+c。分別于治療前、后采用SCORAD 評分標準為依據(jù)進行評估。②療效判定標準按4 級療效標準評定（尼莫地平法）：皮損消退率=（治療前SCORAD 分值-治療后SCORAD 分值）/治療前SCORAD 分值×100%。其中，皮損消退率≥90%為基本痊愈；皮損消退率為60%～<90%為顯效；皮損消退率20%～<60%為有效；皮損消退率<20%為無效。總有效率=（基本痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析；計數(shù)資料以構(gòu)成比（%）表示，比較采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前、后SCORAD評分比較

兩組治療前、治療后第4 周、治療后第8 周SCORAD 評分比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點的SCORAD 評分有差異（F=13.250，P=0.000）；②兩組靜息狀態(tài)下的SCORAD 評分有差異（F=68.380，P=0.000），治療后治療組較對照組的SCORAD 評分低；③兩組的SCORAD 評分變化趨勢有差異（F=11.210，P=0.000）。見表1。

表1 兩組患者治療前后SCORAD評分比較（n=32，±s）

組別治療組對照組治療前60.25±9.56 59.63±10.23治療后第4周31.23±8.06 45.05±9.16治療后第8周19.45±10.58 39.32±9.53

2.2 兩組臨床總有效率比較

兩組臨床總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.030，P=0.008），治療組高于對照組。見表2。

表2 兩組臨床總有效率比較（n=32）

2.3 兩組患者治療前后TIgE比較

兩組治療前、治療后第4周、治療后第8周TIgE比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點的TIgE有差異（F=23.350，P=0.000）；②兩組靜息狀態(tài)下的TIgE有差異（F=152.580，P=0.000），治療組較對照組低；③兩組的TIgE 變化趨勢有差異（F=19.350，P=0.000）。見表3。

表3 兩組患者治療前后TIgE比較（n=32，u/ml，±s）

表3 兩組患者治療前后TIgE比較（n=32，u/ml，±s）

組別治療前治療4周后治療8周后治療組對照組1 264.34±675.51 1 302.63±693.23 401.43±95.63 747.05±120.16 106.72±68.37 351.32±89.53

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組治療期間每2 周復(fù)查一次血壓、每4 周復(fù)查血尿常規(guī)、生化全套等指標。治療組1 例血壓升高，1 例胃腸道不適，對癥處理后，臨床癥狀均消失。對照組1 例口干，1 例輕度嗜睡。所有出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者癥狀較為輕微，不影響繼續(xù)治療。

3 討論

特應(yīng)性皮炎是一種慢性瘙癢性炎癥性皮膚病，可影響多達25%兒童和2%～3%成人。特應(yīng)性皮炎以TH2 型免疫反應(yīng)為主導(dǎo)，表現(xiàn)為血清TIgE 升高及白細胞介素-4（IL-4）產(chǎn)物上調(diào)和γ-干擾素（IFN-γ）產(chǎn)物下調(diào)[8]。通過之間的相互作用，TIgE 與肥大細胞進一步促進了組胺的釋放，以及趨化因子的表達等過程[9-10]。TIgE 在特應(yīng)性皮炎患者的血清中多呈現(xiàn)異常升高的狀態(tài)，可以通過檢測患者血液中的TIgE 水平來評估其臨床療效。由于特應(yīng)性皮炎患者的病情嚴重程度、合并癥及發(fā)病年齡變異很大，在治療中應(yīng)根據(jù)患者的具體情況制定個體化治療方案。多數(shù)特應(yīng)性皮炎患者借助常規(guī)的治療手段，諸如保濕劑的使用、糖皮質(zhì)激素外用、誘發(fā)因素避免及使用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑等方式進一步緩解臨床癥狀[11]，與此同時，針對出現(xiàn)廣泛皮損，抵抗治療的中、重度特應(yīng)性皮炎患者，需要進一步采用藥物進行系統(tǒng)性治療。

依巴斯汀是第2 代抗組胺藥物，藥物本身及其代謝產(chǎn)物均不能通過血腦屏障，因此僅有輕微的鎮(zhèn)靜作用。依巴斯汀具有迅速而長效的組胺抑制作用，還能拮抗白三烯，口干、頭暈、嗜睡等不良反應(yīng)的發(fā)生率<10%[12-13]。本研究采用依巴斯汀聯(lián)合凡士林的治療方法，8 周后有效率為68.75%，SCORAD 總分下調(diào)34.06%，TIgE 由治療前（1 302.63±693.23）u/ml 降至治療后（351.32±89.53）u/ml。但仍有相當一部分臨床癥狀較嚴重者沒有得到明顯改善。

CsA 是一種強效免疫抑制劑，能抑制T 淋巴細胞活化和肥大細胞產(chǎn)生炎癥因子，并能扭轉(zhuǎn)特應(yīng)性皮炎患者TH1/TH2 的失衡。相關(guān)文獻報道顯示，CsA 針對于肥大細胞的活性同樣存在一定抑制作用，與此同時，還能夠針對肥大細胞與皮膚周圍神經(jīng)纖維之間的相互作用進行影響[14-15]。SCHMITT 等[16]的一項Meta 分析共納入15 項研究，包括602 例特應(yīng)性皮炎患者。這些特應(yīng)性皮炎患者使用CsA 治療后病情均有所改善，治療2 周后，低劑量組（3 mg/kg）疾病嚴重程度下降22%，高劑量組（≥4 mg/kg）下降40%，治療6～8 周后，相對有效率為55%。CZECH 等[17]研究CsA 在嚴重特應(yīng)性皮炎患者中獨立于體重的給藥方案。106 例嚴重特應(yīng)性皮炎成年患者隨機接受每天150 mg/d（低）或300 mg/d（高）CsA 的起始劑量治療，兩個治療組在2 周后均皮損減少、瘙癢減輕、睡眠改善、生活質(zhì)量提高，但高劑量組更有效；大部分患者皮損減輕過半，上述“非體重計算給藥法"短期治療嚴重特應(yīng)性皮炎患者是可行的。300 mg/d 的起始劑量比150 mg/d 更有效，但150 mg/d 的劑量更適合于起始治療，因其有良好的腎臟耐受性。本研究采用3 mg/（kg·d）CsA 聯(lián)合凡士林的治療方案，8 周后有效率為68.75%，SCORAD 總分下降，TIgE 水平下降。

大多數(shù)特應(yīng)性皮炎患者對CsA 耐受性良好。常見的不良反應(yīng)包括腎毒性，血壓、血脂、尿酸升高，電解質(zhì)異常等，且與用藥劑量和持續(xù)時間相關(guān)。隨著用藥時間的延長，各種機會感染和惡性腫瘤的風險增加。因此，不建議CsA 在特應(yīng)性皮炎患者中持續(xù)長期治療，通常持續(xù)用藥9～12個月。不應(yīng)將光療與CsA聯(lián)用，會增加皮膚惡性腫瘤的風險[18]。用藥期間，應(yīng)當針對性地開展患者復(fù)查，每2～4 周針對患者的血壓、生化全套以及血尿常規(guī)等指標進行復(fù)查，在條件允許的情況之下還能夠針對性進行血藥濃度的檢測。本研究的CsA 用量為3 mg/（kg·d），用藥劑量較小，且患者數(shù)量有限，不良反應(yīng)發(fā)生較少、較輕微，1例為血壓升高、1例為胃腸道不適。

綜上所述，3 mg/（kg·d）CsA 治療特應(yīng)性皮炎總有效率優(yōu)于普通抗組胺藥依巴斯汀，對頑固型患者能迅速控制病情，不良反應(yīng)發(fā)生較少。一旦達到并維持或接近清除狀態(tài)，應(yīng)逐漸減少或停止使用CsA，并通過潤膚劑，局部用藥和/或光療維持。