環孢素A治療特應性皮炎的療效觀察

王麗，陳子蘭，陳慶東，王薇

（1.中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院 皮膚科，海南 海口570208；2.東方市人民醫院 皮膚科，海南 東方572600）

特應性皮炎是一種以慢性濕疹性皮膚腫塊為臨床特征的皮膚疾病，與遺傳有關，病程較長且反復發作。患者表現為皮膚干燥脫屑、瘙癢劇烈和慢性皮炎，常伴有睡眠不足和心理問題，患者的生活質量下降[1-2]。特應性皮炎的發病機制尚未完全闡明，可能與皮膚屏障功能缺陷、遺傳易感性、免疫功能紊亂和微生物定植有關[3-4]，其中，免疫功能紊亂引起免疫球蛋白E（immunoglobulin E,IgE）水平升高和嗜酸性粒細胞增多。常規治療以重建皮膚屏障、局部抗炎治療如外用糖皮質激素及鈣調磷酸酶抑制劑、口服抗組胺藥及免疫調節劑，酌情抗感染治療以及光療等。但是對于部分病情嚴重者，常規治療效果欠佳[5]。環孢素A（cyclosporin A,CsA）是一種鈣調神經磷酸酶抑制劑，可通過抑制T淋巴細胞的活化來發揮免疫抑制作用，廣泛用于對常規局部治療無效的重度特應性皮炎患者。本研究旨在觀察CsA 治療特應性皮炎患者的有效性和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2016年1月—2018年12月中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院皮膚科收治的特應性皮炎患者64 例作為研究對象。隨機分為治療組和對照組，每組32 例。納入標準：①采用Williams 診斷標準，確診為特應性皮炎[6]；②嚴重程度分級采用SCORAD標準（歐洲特應性皮炎特別工作組制訂）[7]；③患者簽署知情同意書，同意參加該項研究；④3 個月內無口服免疫調節劑、抗組胺藥及糖皮質激素等藥物。排除標準：①伴有嚴重系統疾病者，包括心血管系統，肝臟或腎臟疾病，全身感染尤其是結核、肝炎，惡性腫瘤等；②妊娠及哺乳期患者。對照組男性16 例，女性16 例，年齡18.2～45.3 歲，平均（29.6±9.3）歲。治療組男性17 例，女性15 例，年齡18.3～44.9 歲，平均（30.5±8.1）歲。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。治療前，兩組SCORAD 評分差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 藥物

CsA（瑞士Novartis Pharma Schweiz AG 公司，規格25 mg×50 片/盒）；依巴斯汀片（杭州澳醫保靈藥業有限公司，規格10 mg×10 片/盒），醫用凡士林（山東利爾康醫療科技股份有限公司）。

1.3 方法

比較兩組患者治療前、治療后第4 周、治療后第8 周的SCORAD 評分、相關血液指標、臨床總有效率，完成對藥物安全性的評測。

1.3.1 治療方法治療組選用CsA 3 mg/（kg·d）口服，同時配以聯合醫用凡士林進行外部治療；對照組采取依巴斯汀片20 mg/d 口服，同時配以醫用凡士林進行外部治療。治療過程之中，療程合計8 周，每日口服藥和外用藥均用藥1 次。

1.3.2 酶聯免疫吸附試驗檢測總免疫球蛋白E（TIgE）水平在治療前、治療后第4 周、治療后第8 周分別收取患者肘部靜脈血2 ml，3 000 r/min 離心5 min，取上清液。實驗嚴格按照酶聯免疫吸附試驗試劑盒（武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司）說明書操作。將25 μl 標準品與和待測血清加入到每個反應孔之中，實驗共70 孔，空白孔1 孔，標準品5 孔，治療組32 孔，對照組32 孔，溫育15 min后，將100 μl 酶結合物加入其中，靜置20 min，分別加入50 μl 滴顯色液A 和50 μl 滴顯色液B，避光靜置15 min，之后再加入終止液50 μl，最后，在酶標儀450 nm 波長處讀取吸光度值，根據標準曲線和每個樣本的吸光度值計算其水平。

1.3.3 療效評價標準①SCORAD 評分：根據患者皮損嚴重程度（a）和皮膚病變范圍（b）等客觀體征評價項目及睡眠受影響程度和瘙癢（c）等主觀癥狀進行SCORAD 評分。SCORAD 評分=7a/2+b/5+c。分別于治療前、后采用SCORAD 評分標準為依據進行評估。②療效判定標準按4 級療效標準評定（尼莫地平法）：皮損消退率=（治療前SCORAD 分值-治療后SCORAD 分值）/治療前SCORAD 分值×100%。其中，皮損消退率≥90%為基本痊愈；皮損消退率為60%～<90%為顯效；皮損消退率20%～<60%為有效；皮損消退率<20%為無效。總有效率=（基本痊愈+顯效+有效）/總例數×100%。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 18.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用重復測量設計的方差分析；計數資料以構成比（%）表示，比較采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前、后SCORAD評分比較

兩組治療前、治療后第4 周、治療后第8 周SCORAD 評分比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的SCORAD 評分有差異（F=13.250，P=0.000）；②兩組靜息狀態下的SCORAD 評分有差異（F=68.380，P=0.000），治療后治療組較對照組的SCORAD 評分低；③兩組的SCORAD 評分變化趨勢有差異（F=11.210，P=0.000）。見表1。

表1 兩組患者治療前后SCORAD評分比較（n=32，±s）

組別治療組對照組治療前60.25±9.56 59.63±10.23治療后第4周31.23±8.06 45.05±9.16治療后第8周19.45±10.58 39.32±9.53

2.2 兩組臨床總有效率比較

兩組臨床總有效率比較，差異有統計學意義（χ2=7.030，P=0.008），治療組高于對照組。見表2。

表2 兩組臨床總有效率比較（n=32）

2.3 兩組患者治療前后TIgE比較

兩組治療前、治療后第4周、治療后第8周TIgE比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的TIgE有差異（F=23.350，P=0.000）；②兩組靜息狀態下的TIgE有差異（F=152.580，P=0.000），治療組較對照組低；③兩組的TIgE 變化趨勢有差異（F=19.350，P=0.000）。見表3。

表3 兩組患者治療前后TIgE比較（n=32，u/ml，±s）

表3 兩組患者治療前后TIgE比較（n=32，u/ml，±s）

組別治療前治療4周后治療8周后治療組對照組1 264.34±675.51 1 302.63±693.23 401.43±95.63 747.05±120.16 106.72±68.37 351.32±89.53

2.4 兩組不良反應比較

兩組治療期間每2 周復查一次血壓、每4 周復查血尿常規、生化全套等指標。治療組1 例血壓升高，1 例胃腸道不適，對癥處理后，臨床癥狀均消失。對照組1 例口干，1 例輕度嗜睡。所有出現不良反應的患者癥狀較為輕微，不影響繼續治療。

3 討論

特應性皮炎是一種慢性瘙癢性炎癥性皮膚病，可影響多達25%兒童和2%～3%成人。特應性皮炎以TH2 型免疫反應為主導，表現為血清TIgE 升高及白細胞介素-4（IL-4）產物上調和γ-干擾素（IFN-γ）產物下調[8]。通過之間的相互作用，TIgE 與肥大細胞進一步促進了組胺的釋放，以及趨化因子的表達等過程[9-10]。TIgE 在特應性皮炎患者的血清中多呈現異常升高的狀態，可以通過檢測患者血液中的TIgE 水平來評估其臨床療效。由于特應性皮炎患者的病情嚴重程度、合并癥及發病年齡變異很大，在治療中應根據患者的具體情況制定個體化治療方案。多數特應性皮炎患者借助常規的治療手段，諸如保濕劑的使用、糖皮質激素外用、誘發因素避免及使用鈣調神經磷酸酶抑制劑等方式進一步緩解臨床癥狀[11]，與此同時，針對出現廣泛皮損，抵抗治療的中、重度特應性皮炎患者，需要進一步采用藥物進行系統性治療。

依巴斯汀是第2 代抗組胺藥物，藥物本身及其代謝產物均不能通過血腦屏障，因此僅有輕微的鎮靜作用。依巴斯汀具有迅速而長效的組胺抑制作用，還能拮抗白三烯，口干、頭暈、嗜睡等不良反應的發生率<10%[12-13]。本研究采用依巴斯汀聯合凡士林的治療方法，8 周后有效率為68.75%，SCORAD 總分下調34.06%，TIgE 由治療前（1 302.63±693.23）u/ml 降至治療后（351.32±89.53）u/ml。但仍有相當一部分臨床癥狀較嚴重者沒有得到明顯改善。

CsA 是一種強效免疫抑制劑，能抑制T 淋巴細胞活化和肥大細胞產生炎癥因子，并能扭轉特應性皮炎患者TH1/TH2 的失衡。相關文獻報道顯示，CsA 針對于肥大細胞的活性同樣存在一定抑制作用，與此同時，還能夠針對肥大細胞與皮膚周圍神經纖維之間的相互作用進行影響[14-15]。SCHMITT 等[16]的一項Meta 分析共納入15 項研究，包括602 例特應性皮炎患者。這些特應性皮炎患者使用CsA 治療后病情均有所改善，治療2 周后，低劑量組（3 mg/kg）疾病嚴重程度下降22%，高劑量組（≥4 mg/kg）下降40%，治療6～8 周后，相對有效率為55%。CZECH 等[17]研究CsA 在嚴重特應性皮炎患者中獨立于體重的給藥方案。106 例嚴重特應性皮炎成年患者隨機接受每天150 mg/d（低）或300 mg/d（高）CsA 的起始劑量治療，兩個治療組在2 周后均皮損減少、瘙癢減輕、睡眠改善、生活質量提高，但高劑量組更有效；大部分患者皮損減輕過半，上述“非體重計算給藥法"短期治療嚴重特應性皮炎患者是可行的。300 mg/d 的起始劑量比150 mg/d 更有效，但150 mg/d 的劑量更適合于起始治療，因其有良好的腎臟耐受性。本研究采用3 mg/（kg·d）CsA 聯合凡士林的治療方案，8 周后有效率為68.75%，SCORAD 總分下降，TIgE 水平下降。

大多數特應性皮炎患者對CsA 耐受性良好。常見的不良反應包括腎毒性，血壓、血脂、尿酸升高，電解質異常等，且與用藥劑量和持續時間相關。隨著用藥時間的延長，各種機會感染和惡性腫瘤的風險增加。因此，不建議CsA 在特應性皮炎患者中持續長期治療，通常持續用藥9～12個月。不應將光療與CsA聯用，會增加皮膚惡性腫瘤的風險[18]。用藥期間，應當針對性地開展患者復查，每2～4 周針對患者的血壓、生化全套以及血尿常規等指標進行復查，在條件允許的情況之下還能夠針對性進行血藥濃度的檢測。本研究的CsA 用量為3 mg/（kg·d），用藥劑量較小，且患者數量有限，不良反應發生較少、較輕微，1例為血壓升高、1例為胃腸道不適。

綜上所述，3 mg/（kg·d）CsA 治療特應性皮炎總有效率優于普通抗組胺藥依巴斯汀，對頑固型患者能迅速控制病情，不良反應發生較少。一旦達到并維持或接近清除狀態，應逐漸減少或停止使用CsA，并通過潤膚劑，局部用藥和/或光療維持。