慢性自發性蕁麻疹患者維生素D和血小板指標的相關性研究

余高平，尹小毛，簡惠雯，余南生，王治偉△

廣州醫科大學附屬順德醫院：1.檢驗科；2.皮膚科,廣東佛山 528315

慢性自發性蕁麻疹(CSU)是指無明確誘發因素，病程大于6周，臨床表現以風團伴瘙癢、血管性水腫或兩者兼有為特征的變態反應性皮膚病[1]。作為臨床常見皮膚病，CSU病因復雜，包括內、外源性因素，涉及慢性隱匿性感染、自身免疫反應、炎癥性疾病、物理因素、食物和藥物等，其中維生素D缺乏和凝血系統異常是研究的熱點，有望成為新的治療切入點[2]。臨床研究發現，抗組胺藥難治的CSU患者中血小板活化因子水平顯著升高，提示血小板功能活化可能降低CSU的治療效果[3]。維生素D[25-(OH)D]作為人體重要的天然免疫調節因子，具有顯著的生物學效應，其水平缺乏或不足與血小板指標變化密切相關[4-5]，或具有潛在應用價值。因此，本研究擬明確CSU患者25-(OH)D水平與血小板指標的關系，為解釋CSU的發病機制及治療策略提供新思路。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年5-12月在廣州醫科大學附屬順德醫院皮膚科就診的CSU患者46例為CSU組，年齡18～52歲，平均(42.6±3.39)歲；病程6個月至8年，平均(4.36±2.72)年。選擇同期年齡和性別匹配的本院體檢健康者50例為對照組。納入標準：符合CSU診斷標準[1]。排除標準：患有急性蕁麻疹、物理蕁麻疹、蕁麻疹血管炎、妊娠、血脂異常、糖尿病、自身免疫性疾病、既往有心血管疾病、高血壓、深靜脈血栓形成、腦血管意外、惡性腫瘤、肝腎疾病、炎癥性疾病、白癜風、感染及過去3個月內服用抗組胺藥物以外的任何藥物未在1周前停用的患者。2組研究對象年齡、性別、體質量比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

1.2方法

1.2.1一般資料收集 采用自制標準問卷收集研究對象基本信息，包括年齡、性別、體質量等，7日蕁麻疹活動度評分(UAS7)問卷收集病情評估信息。病情評估及分組采用UAS7評分，以7 d內每天發作的風團數目和瘙癢程度進行統計：風團數目分為無(0 個/24 h)、輕(>0～<20 個/24 h)、中(20～50 個/24 h)、重(>50 個/24 h)4 個等級，分別記為0～3分。瘙癢程度分為無(無瘙癢)、輕(有瘙癢，不明顯)、中(明顯瘙癢，但尚不影響日常生活或睡眠)、重(嚴重瘙癢，不能忍受，嚴重困擾日常生活或睡眠)4 個等級，分別記為0～3分。每日評分記風團與瘙癢總分，范圍0～6分，7 d連續最高評分為42分。若周評分<15分為輕度組，15～28分為中度組，>28～42分為重度組。

1.2.2血液標本采集 入組對象按要求空腹并禁食對檢測結果可能有影響的食物，于評估當天早上采集外周血液標本。血清：促凝干燥管采集肘靜脈血3 mL，4 000 r/min離心10 min，分離血清，保存于-20 ℃冰箱待測；抗凝全血：乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)抗凝管采集肘靜脈血2 mL,要求無凝固、無溶血，待測。

1.2.3指標檢測 采用激光散射和流式細胞計數法檢測血小板計數(PLT)、血小板容積比(PCT)、血小板平均體積(MPV)和血小板體積分布寬度(PDW)，儀器為深圳Mindray BC-5180CRP，試劑為深圳Mindray原裝配套試劑。 采用化學發光法檢測血清25-(OH)D水平，儀器為德國Roche Cobas e 411，試劑為德國Roche原裝配套試劑。

2 結 果

2.1實驗室指標檢驗結果 CSU組血清25-(OH)D為(21.07±3.10)ng/mL，對照組血清25-(OH)D為(28.31±2.98)ng/mL，CSU組顯著低于對照組(t=-5.967，P<0.001)。CSU組和對照組MPV和PDW組間差異有統計學意義(P<0.001)，PLT和PCT組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組研究對象一般資料及實驗室指標比較

2.225-(OH)D水平與血小板指標的關系 相關性分析結果顯示，血清25-(OH)D與MPV、PDW呈顯著負相關(r=-0.773、-0.681,均P<0.01),與PLT、PCT無相關性(均P>0.05)。

2.3CSU患者病情嚴重程度與25-(OH)D水平及血小板指標的關系 UAS7評分中重度組19例(41.3%)，輕度組27例(58.7%)，2組患者的25-(OH)D水平、MPV和PDW差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 CSU患者病情嚴重程度與25-(OH)D水平及血小板指標的關系

續表2 CSU患者病情嚴重程度與25-(OH)D水平及血小板指標的關系

3 討 論

CSU是一種內源性免疫炎癥性疾病，以反復瘙癢和(或)血管水腫為特征。臨床表現為效應細胞通過釋放炎癥介質，引發血管擴張、血漿外滲和炎性細胞向病變部位遷移，形成復雜的炎癥環境，從而影響病情的發展、預后和治療效果。

外周血血小板參數，主要包括PLT、PCT、MPV和PDW。MPV是血小板活化標志物，反映血小板形狀改變，是直觀反映血小板激活的重要參數，受機體炎癥的影響。血小板是公認的炎癥細胞，在激活后會釋放炎性介質和活性氧，幫助啟動和協調炎癥，構成宿主防御的關鍵角色[6-7]。文獻報道，與健康對照組相比，CSU患者的血小板氧化應激參數超氧化物歧化酶和谷胱肽過氧化物酶顯著降低，而血小板丙二醛水平升高[8]。同時，炎癥標志物白細胞介素6和超敏C反應蛋白均顯著升高，并且與血小板氧化應激參數呈正相關，這表明CSU患者體內存在明顯的血小板氧化應激和全身性炎性反應。激活后的血小板因含有豐富的可溶性介質和表面分子，是介導內皮細胞和白細胞相互作用的重要工具，可促使肥大細胞脫顆粒釋放組胺和(或)誘導其他炎癥因子的產生,引起風團和皮疹等皮膚反應[9]。研究發現，CSU患者存在血小板活化現象，自體血清試驗陽性者表現尤為明顯，且MPV與UAS評分呈正相關[10]。這與本研究結果相似，但本研究未進行自體血清試驗，反映的是普通個體水平，結論可能存在取樣偏差。CSU患者外周血血小板指標研究的重要意義在于與血小板功能測試(如血小板聚集)相比，其具有成本效益高、耗時少、易于執行并消除觀察者偏見的特點，更重要的是非組胺依賴炎性反應誘導的血小板功能活化可能導致臨床治療中單純抗組胺藥物療效不佳，或需考慮加用抗血小板藥物以增強療效。MAGEN等[11]研究發現，抗組胺藥物耐藥的CSU患者的炎癥指標C反應蛋白和MPV水平高于抗組胺治療有效的患者,并且自體血清試驗陽性率和基線臨床嚴重程度更高。血小板是止血、血栓、免疫和炎癥等多種系統的關鍵成分，CSU患者的炎癥狀態增強了機體氧化應激，刺激骨髓，引起血小板增殖，導致未成熟的血小板持續從骨髓釋放到外周循環系統中，引起血小板指標尤其是MPV和PDW的改變。這表明在CSU患者的病理生理網絡中，活化的血小板可能通過激活凝血級聯反應對組胺釋放效應細胞產生影響，串聯起炎癥、凝血和組胺釋放之間的聯系。

本研究結果顯示，CSU患者25-(OH)D水平為(21.07±3.10)ng/mL，顯著低于對照組的(28.31±2.98)ng/mL。相關性分析顯示，血清25-(OH)D與MPV、PDW呈顯著負相關(r=-0.773、-0.681,均P<0.01)，與TUCHINDA等[12]及姜林林等[13]研究一致,提示25-(OH)D不足或缺乏可能導致血小板激活，在查找病因和臨床治療中需關注25-(OH)D的影響。既往研究表明，25-(OH)D作為一種活躍的類固醇激素，可通過結合25-(OH)D受體(VDR)影響下游信號通路及核內轉錄水平，從而對多種效應細胞的功能產生調節效應，抑制其釋放活性介質，調節細胞因子水平，從而影響CSU的疾病發展[14]。SILVAGNO等[15]通過免疫電子顯微鏡分析發現，在血小板的可溶性線粒體中存在VDR，證實血小板活化是鈣依賴性事件，可能受VDR的線粒體非基因組活性調節，這為25-(OH)D多效性生物學作用提供了理論基礎。研究發現，25-(OH)D缺乏者單核細胞VDR表達明顯下調，且VDR表達與血清25-(OH)D水平呈正相關，且25-(OH)D缺乏者血小板激活標志物單核細胞-血小板聚集物明顯升高[16]，這表明25-(OH)D缺乏可能使單核細胞和血小板等免疫細胞處于活化促炎狀態，引起一系列連鎖反應，進一步加劇炎性反應的強度和復雜性。回顧病例研究顯示，在28例25-(OH)D水平低于32 ng/mL的蕁麻疹和血管水腫患者中，61%的患者對補充25-(OH)D的反應呈陽性，癥狀完全消失[17]。另有研究顯示，對血清25[OH]D<30 μg/L的CSU患者給予維生素D3(每月300 000 IU)補充治療，12周后，與對照組相比，這些患者的USA評分和皮膚病生活質量指數評分均有顯著改善[18]。可見，25-(OH)D在治療方面的潛力是值得期待的。

綜上所述，本研究結果表明，血小板是CSU發病機制的重要組成部分，MPV、PDW與25-(OH)D呈顯著負相關，25-(OH)D不足或缺乏引發的免疫失調可能是血小板激活的關鍵因素，臨床治療中對無明確病因患者可根據血小板相關指標變化考慮為25-(OH)D缺乏，應積極合理使用25-(OH)D補充劑輔助用藥，以便更好地控制病情。