帕金森病流涎的發生機制及相關因素分析

焦 悅，李 娟，吳鐵妤，李 川，任粹萍，陳先文

流涎是一種常見的帕金森病(Parkinson’s disease，PD)非運動癥狀，研究表明發生率高達84%，該癥狀會導致社交尷尬、口腔炎癥等生活障礙，影響患者生活質量，也增加了看護人員的護理負擔。流涎的具體發生機制尚不明確，目前主要認為PD流涎發生可能與唾液分泌過多和唾液清除障礙有關。有研究表明流涎PD患者唾液分泌量并無明顯增多，而可能與口面部功能障礙及吞咽功能下降等唾液清除障礙有關，但有關口面部運動功能障礙和吞咽障礙在PD流涎中的作用大小，哪一因素起主要作用，不同患者流涎機制是否存在差異的研究很少。該研究旨在探討面肌運動遲緩和吞咽功能障礙在PD流涎機制中的是否均發揮作用，分析影響流涎的相關因素，為流涎的個性化干預治療提供依據。

1 材料與方法

1.1 病例資料

選取2019年2月—2020年1月安徽醫科大學第一附屬醫院神經內科門診就醫的原發性PD患者共59例，其中男性30例，女性29例。納入標準：①患者符合2015年MDS發布的原發性帕金森病臨床診斷標準；②無癡呆。排除標準：①繼發性PD或PD疊加綜合征；②存在癡呆，簡易精神狀態量表(mini mental state examination， MMSE)評分低于正常下限者(文盲17分、小學20 分、中學22分、大學23分)為癡呆；③患心、肝、腎等嚴重軀體疾病，或患其他神經系統疾病影響吞咽功能者；④有口腔黏膜或牙周疾病、腮腺或下頜下腺疾病；⑤應用抗膽堿藥物及其他影響唾液分泌的藥物。

1.2 方法

1

.

2

.

1

研究分組 根據統一帕金森評定量表(unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS)第二部分第6項(UPDRS II-6)診斷流涎，0分判定為非流涎患者，1～4分判定為流涎患者。根據患者流涎情況分為流涎組(

n

=38)與非流涎組(

n

=21)。根據流涎嚴重程度將流涎患者分為重度流涎組(UPDRS II-6=4)及非重度流涎組(0 < UPDRS II-6<4)。

1

.

2

.

2

臨床資料 收集入組患者一般資料，包括年齡、性別、受教育年限、起病年齡、病程、既往史及家族史。詳細記錄患者近1月抗PD藥物方案并計算每日左旋多巴等效劑量(levodopa equivalent dose， LED)。采用UPDRS第三部分(UPDRS Ⅲ)和改良Hoehn&Yahr量表(H&Y)評定病情嚴重程度。為保證患者測評時處于“關期”，測評前患者停用抗PD藥物至少24 h。所有患者簽署研究知情同意書。

1

.

2

.

3

口面運動功能和吞咽功能評估 采用北歐口面功能測試(the nordic orofacial test-screening, NOT-S)評定患者口腔及面部功能。采用Radboud帕金森病口腔運動量表(radboud oral motor inventory， ROMP)評估語音功能、吞咽功能和對唾液的控制情況。采用洼田飲水實驗評估吞咽功能。

1

.

2

.

4

唾液量分泌量評估 收集并測量患者安靜時頭正位狀態下5 min唾液重量，半定量評估患者流涎情況。保證患者在安靜環境中靜坐10 min，實驗開始前囑咐患者盡可能咽下或吐出口腔內唾液。待口腔內唾液排空后，將已稱重的小塊無菌紗布置于患者口腔中，囑其含5 min，期間患者需保持軀體直立坐位、頭正中、嘴閉合狀態。5 min后取出紗布，再次用實驗稱稱重，紗布前后重量差值即為患者5 min分泌唾液的重量，精度為0.01 g。

1

.

2

.

5

其他PD癥狀和生活質量評估 采用PD自主神經功能問卷(scale for outcomes in PD-autonomic for autonomic symptoms， SCOPA-AUT)評估總體自主神經癥狀，動態帕金森步態量表(dynamic Parkinson gait scale， DYPAGS)和凍結步態問卷(the freezing of gait questionnaire， FOG-Q)評估步態。采用日常生活活動量表(the schwab & England activities of daily living scale， S&E)評估日常生活能力，帕金森患者生活質量問卷(39-item Parkinson's disease questionnaire， PDQ-39)評估生活質量。UPDRS Ⅲ第19項(UPDRS Ⅲ-19)評估患者軀體前傾程度。

2 結果

2.1 帕金森患者流涎發生率

本研究納入59例原發性PD患者，38例患者發生流涎，其中男性25例，女性13例，流涎發生率64.4%。其中8例為重度流涎(21.1%)，30例為非重度流涎(78.9%)。

2.2 流涎組與非流涎組的一般臨床特征比較

兩組患者的人口學和一般臨床資料見表1。流涎組的年齡、H&Y分級、LED均高于非流涎組。兩組性別的差異有統計學意義，流涎組男性比例高于非流涎組。兩組在病程、起病年齡、受教育年限、MMSE上的差異無統計學意義。

表1 流涎組與非流涎組一般臨床特征比較

2.3 流涎組與非流涎組唾液量、口面運動功能及吞咽功能的比較

兩組患者的唾液量、ROMP吞咽、ROMP語音、NOT-S、洼田飲水評分見表2。流涎組唾液量、ROMP語音評分、ROMP吞咽評分、NOT-S評分高于非流涎組。兩組患者的洼田飲水評分的差異無統計學意義。

表2 流涎組與非流涎組唾液量、口面運動功能和吞咽功能比較

2.4 流涎比較兩組的其他PD癥狀與生活質量的比較

對兩組患者的其他PD癥狀(包括自主神經功能、步態、軀體前傾程度等因素)和生活質量水平(PDQ-39和S&E)進行比較，結果見表3。流涎組的SCOPA-AUT評分、UPDRS Ⅲ-19評分、DYPAGS評分和PDQ-39評分高于非流涎組，而S&E評分低于非流涎組。兩組在FOG-Q評分上的差異無統計學意義。

表3 流涎組與非流涎組其他PD癥狀和生活質量比較

b：

t

值；其余檢驗值為

U

值

2.5 流涎的影響因素

將年齡、性別、唾液量、LED、H&Y分級、ROMP吞咽評分、ROMP語音評分、DYPAGS評分、S&E、PDQ-39評分、NOT-S評分、UPDRSⅢ評分、UPDRS Ⅲ-19評分這些因素與有無流涎進行spearman相關性分析，顯示除年齡外其他指標均與流涎有相關性。以性別、唾液量、LED、H&Y分級、ROMP吞咽評分、ROMP語音評分、DYPAGS評分、S&E、PDQ-39評分、NOT-S評分、UPDRSⅢ評分、UPDRS Ⅲ-19評分為自變量，有無流涎為因變量(有流涎賦值為1，無流涎賦值為0)進行非條件logistics回歸，結果顯示NOT-S評分及LED是流涎的獨立危險因素。見表4。

表4 帕金森患者流涎的危險因素logistics回歸分析

2.6 流涎嚴重程度的影響因素

將流涎組的ROMP流涎評分作為因變量，以年齡、性別、LED、UPDRS Ⅲ評分、ROMP語音評分、ROMP吞咽評分、DYPAGS評分、NOT-S評分、FOG-Q及SCOPA-AUT評分等因素作為自變量進行相關分析，結果顯示ROMP流涎評分與PDQ39評分、S&E評分、H&Y分級、洼田飲水評分、MMSE評分、教育年限、性別、病程、UPDRS Ⅲ-19評分及唾液量不具有相關性；與年齡、LED、UPDRS Ⅲ評分、ROMP語音評分、ROMP吞咽評分、DYPAGS評分、NOT-S評分、FOG-Q及SCOPA-AUT評分和UPDRS Ⅲ-19評分呈正相關關系(

r

=0.330、0.327、0.414、0.454、0.416、0.390、0.399、0.477、0.435、0.353,

P

均<0.05)。將年齡、LED、UPDRS Ⅲ評分、ROMP語音評分、ROMP吞咽評分、DYPAGS評分、NOT-S評分、FOG-Q評分、SCOPA-AUT評分和UPDRS Ⅲ-19評分為自變量，以流涎嚴重程度(重度流涎賦值為1，非重度流涎賦值為0)作為因變量，進行逐步非條件logistics回歸分析，統計結果顯示NOT-S評分是流涎嚴重程度的獨立危險因素(

OR

=6.635，95%

CI

1.335～32.990，

P

<0.05)。

3 討論

近些年來PD非運動癥狀由于影響患者的生活質量而逐漸受到重視。流涎是帕金森常見的非運動癥狀之一，流涎發生率因不同研究的診斷標準、調查方法及測量工具不同而有所不同。有報道顯示國外PD患者流涎發生率在10%～84%。Ou et al對于518例中國PD患者流涎情況調查，結果顯示流涎發生率為52.7%，證明中國PD患者并發流涎并不在少數，本項研究中PD患者流涎發生率為64.4%。

PD流涎的發生確切機制尚無定論，可能與唾液產生增多(自主神經功能異常)及唾液清除障礙(口面咽喉肌肉運動功能障礙)有關，但到底以那種機制為主尚待研究。既往一些關于帕金森患者唾液分泌量的報道認為PD流涎患者的唾液產生量并未增多甚至減少。本研究中，流涎組唾液量高于非流涎組，提示唾液分泌增加在某些PD流涎癥狀發生機制中有一定作用，此機制與自主神經功能異常有關，本研究中流涎組PD自主神經功能問卷(SCOPA-AUT)評分高于非流涎組也支持這一假說。臨床實踐中發現采用肉毒素腮腺腺注射或放射照射減少唾液分泌可以改善PD患者的流涎癥狀。正常人每日唾液分泌量達1～1.5 L，幾乎都吞咽進入消化道，PD患者因口面部肌肉運動遲緩和咽喉吞咽相關肌肉運動障礙均可造成吞咽減少而發生流涎，本研究顯示流涎組反映口面部肌肉運動功能的NOT-S評分和反映語言吞咽功能的ROMP評分高于非流涎組，且NOT-S評分是流涎及流涎嚴重程度的獨立危險因素，提示口面部肌肉運動遲緩和吞咽肌肉運動障礙在PD流涎機制中均有作用。本研究中洼田飲水實驗兩組差異無統計學意義，可能與該實驗只能粗略評估吞咽功能，在評價相關肌無力、相關吞咽功能障礙上較敏感，在反映運動遲緩引起的吞咽功能障礙敏感性較低有關。

有研究顯示PD流涎患者相較于普通帕金森患者吞咽效率下降，面部運動功能減退，與本研究結果一致。Umemoto et al通過對PD患者食物運輸過程中口咽通過時間進行測量發現，流涎患者口咽運動較非流涎患者遲緩，可能的原因是口腔肌肉對吞咽的輔助機制受損，口咽運輸功能下降，加上面部表情肌僵硬不利于唾液在口腔儲存，繼而引起吞咽困難、口腔唾液積聚增加導致流涎。口咽運動遲緩是PD運動障礙的一部分，課題組認為流涎不能被視為獨立的非運動癥狀，而是運動癥狀和自主神經功能等多種機制受損的最終臨床表現。因此，早期對帕金森病患者進行如吞咽訓練、面部表情肌肉訓練等口面部運動康復訓練，可能有助于減少流涎的發生。此外，在本研究中流涎組UPDRS Ⅲ評分以及DYPAGS評分高于非流涎組，且與流涎的發生及嚴重程度成正相關關系，也提示流涎與PD運動癥狀有關聯。相較于非流涎PD患者，本研究顯示流涎組UPDRS Ⅲ中表示軀干前傾的項目評分更高，差異具有顯著性。軀干前傾程度與流涎的發生及嚴重程度呈正相關，其原因可能是軀干的前傾狀態更有利于口腔積聚的唾液流出，導致更重的流涎。本研究中語音障礙評分與流涎的發生及嚴重程度密切相關，認為可能是由于口咽肌肉僵硬，導致發聲機制受損，過去的研究也表明發聲訓練可改善口腔肌群及聲帶運動功能，對PD患者的流涎癥狀有明顯改善作用。

本研究結果顯示多種因素與流涎癥狀存在相關性。有研究顯示流涎患者往往年齡更大、H&Y分級更高，本研究的結果與其一致。本研究顯示男性帕金森患者的流涎發生率高于女性，這與Rana et al研究結果一致，具體機制有待其他研究證實。PD流涎與抗PD藥物之間的關系尚不明確，部分研究認為抗PD藥物與流涎沒有相關聯，本研究顯示流涎組LED高于非流涎組，且與流涎嚴重程度正相關，同時LED是流涎發生的獨立危險因素。這可能與運動障礙較重的患者抗PD藥物劑量較大有關，但不同的抗PD藥物對流涎是否有直接影響有待進一步研究。本研究顯示伴有流涎的帕金森患者日常生活能力及生活質量明顯下降，提示臨床工作中要重視這一癥狀的治療干預。

綜上所述，流涎是一種PD常見的非運動癥狀，與年齡、運動障礙程度、左旋多巴等效劑量、自主神經功能障礙程度、唾液量、語音障礙程度、吞咽障礙程度、軀體前傾程度、口面功能障礙程度等多種因素呈正相關且影響患者的生活質量。