血必凈對老年吸入性肺炎的臨床療效及安全性觀察

武艷旭，李向陽

復旦大學附屬華東醫院呼吸與危重癥醫學科，上海200040

吸入性肺炎是由誤吸、口咽分泌物移位等引發的急性吸入性肺損傷[1]，占社區獲得性肺炎的15%～23%[2]。吸入性肺炎的預后主要取決于患者的年齡和基礎疾病，除了針對病原體的抗感染治療外，保持水電解質平衡、營養支持以及霧化、體位引流、胸部物理治療等輔助治療也是必要的。不同于非吸入性肺炎，吸入性肺炎不僅涉及病原體的浸潤，還包括吸入物引起的肺部及全身炎癥改變。加之此類患者的吸入常反復發生，久居醫療保健相關場所又增加了耐藥菌感染的風險，部分患者病程后期抗生素療效欠佳。即使接受了最佳治療，吸入性肺炎的死亡率仍高達11%～30%[3]，因此有必要為吸入性肺炎患者探索新的治療策略。血必凈注射液可以抑制內源性炎癥介質的釋放，對重癥肺炎[4]、膿毒癥[5]和病毒性肺炎[6]等多種感染性疾病均有效，在老年人群中表現出了良好的安全性[7]。雖然血必凈在老年吸入性肺炎患者中的應用頗具潛力，但目前相關臨床研究數據十分有限，本研究旨在探索血必凈對老年吸入性肺炎患者的有效性及安全性，為老年吸入性肺炎患者的綜合治療提供更多選擇。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2020年1月—2020年12月于復旦大學附屬華東醫院呼吸與危重癥醫學科住院治療的老年吸入性肺炎患者60 例，根據隨機區組設計1∶1 比例分配至觀察組和對照組。納入標準：（1）年齡≥60歲；（2）根據《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》[8]以及《中國成人醫院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南（2018年版）》[9]確診為肺炎；（3）有誤吸史，吞咽功能障礙，進食或嘔吐后嗆咳；（4）有反復發熱、咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀及肺部炎癥陰影（經胸部CT 證實）。排除標準：（1）活動性肺結核；（2）重癥肺炎確診超過48 h；（3）確診為嚴重的急性呼吸窘迫綜合征者；（4）精神障礙者；（5）合并心、肝、腎等重要臟器功能不全或惡性腫瘤者。入組患者均簽署知情同意書，研究經倫理委員會批準（2019K125）。最終納入老年吸入性肺炎患者53 例，其中觀察組28 例、對照組25 例，年齡61～89 歲，平均（79.2±6.8）歲。2 組患者的年齡、性別、基礎合并癥（糖尿病、高血壓和腦梗死）、抗生素和機械輔助通氣應用情況差異均無統計學意義（>0.05）。見表1。

表1 2 組一般資料比較

1.2 治療方法 所有患者根據個體病情接受包括抗感染、解痙化痰、機械輔助通氣、氣道護理、營養支持等在內的常規醫學治療14 d。觀察組在常規醫學治療的基礎上加用血必凈注射液（天津紅日藥業股份有限公司，國藥準字Z20040033）100 mL7 d，靜脈滴注80 min，2 次/d。

1.3 觀察指標

1.3.1 主要療效指標 觀察0、14 d 的肺炎嚴重指數（Pneumonia Severity Index,PSI）評分及Fine 危險分層改善情況。Fine 危險分層：I 級為年齡<50 歲，無基礎疾病且各項生命體征正常的低風險患者。II～V 級通過年齡、性別、伴隨疾病、生命體征、實驗室影像學指標等肺炎相關危險因素逐項積分。分值≤70 分為II 級；71～90 分為III 級；91～130 分為IV 級；>130 分為V 級[10]。

1.3.2 次要療效指標 檢測患者0、7、14 d 的白細胞（white blood cell,WBC）、C 反應蛋白（C-reactive protein,CRP）、降鈣素原（procalcitonin,PCT）、白介素-6（interleukin-6,IL-6）、D-二聚體（D-dimer,DD）等外周血炎癥及凝血指標；治療2 周后丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase,ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase,AST）、血清肌酐（serum creatinine,SCR）、血尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）等肝腎功能指標的變化趨勢；氧合指數（oxygenation index,OI）以及肺部炎癥（胸部CT/胸片）吸收程度。

肺炎吸收情況評定參照殷人易等[11]編制的肺炎胸片吸收評價量表，通過總得分評價觀察2 組間的療效差異。總得分評價=（治療后得分－治療前得分）/治療前得分×100%。肺炎吸收程度分為4 個等級：（1）總得分評價下降≥95%為完全吸收；（2）70%≤總得分評價下降<95%為大部分吸收；（3）30%≤總得分評價下降<70%為部分吸收；（4）總得分評價下降<30%為無吸收。1.4 統計分析 應用SPSS 20.0 進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較行獨立樣本 檢驗，組內比較行配對樣本 檢驗；計數資料用例數（%）描述，組間比較行2檢驗；重復測量數據采用重復測量方差分析<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組療效及安全性比較 0 d 時2 組PSI 評分差異無統計學意義，14 d 時各組內及2 組間PSI 評分差異均有統計學意義。治療后Fine 危險分層改善情況（=0.042）及總得分評價（=0.033）差異有統計學意義。2 組肝腎功能變化差異均無統計學意義。見表2。2.2 2 組不同時間點相關指標比較 2 組WBC、CRP、PCT、IL-6、OI 及D-D 時間效應差異有統計學意義（均<0.001）。0 d 時2 組患者上述指標差異均無統計學意義（>0.05），7、14 d 時2 組患者WBC、CRP、PCT、IL-6 和D-D 較0 d 時下降，OI 升高。WBC、CRP、IL-6 及OI 分組效應差異有統計學意義，所有炎癥指標時間與分組交互效應差異有統計學意義（均<0.01）。見表3。

表2 2 組療效及安全性比較

表3 2 組不同時間點相關指標比較（±s）

表3 2 組不同時間點相關指標比較（±s）

項目0 d7 d14 d images/BZ_28_1850_462_1873_485.png分組×時間images/BZ_28_2087_462_2109_485.png分組×時間WBC（×109 L-1）觀察組對照組images/BZ_28_299_704_322_728.png分組images/BZ_28_299_754_322_778.png分組images/BZ_28_299_804_322_828.png時間images/BZ_28_299_854_322_878.png時間CRP（mg/L）觀察組對照組images/BZ_28_299_1054_322_1078.png分組images/BZ_28_299_1104_322_1128.png分組images/BZ_28_299_1154_322_1178.png時間images/BZ_28_299_1204_322_1228.png時間PCT（ng/mL）觀察組對照組images/BZ_28_299_1404_322_1428.png分組images/BZ_28_299_1454_322_1478.png分組images/BZ_28_299_1504_322_1528.png時間images/BZ_28_299_1554_322_1578.png時間IL-6（pg/mL）觀察組對照組images/BZ_28_299_1754_322_1778.png分組images/BZ_28_299_1804_322_1828.png分組images/BZ_28_299_1854_322_1878.png時間images/BZ_28_299_1904_322_1928.png時間OI（mmHg）觀察組對照組images/BZ_28_299_2104_322_2128.png分組images/BZ_28_299_2154_322_2178.png分組images/BZ_28_299_2204_322_2228.png時間images/BZ_28_299_2254_322_2278.png時間D-D（mg/L）觀察組對照組images/BZ_28_299_2454_322_2478.png分組images/BZ_28_299_2504_322_2528.png分組images/BZ_28_299_2554_322_2578.png時間images/BZ_28_299_2604_322_2628.png時間14.14±3.23 13.76±3.47 82.64±18.49 81.65±25.18 1.58±0.84 1.37±0.96 71.95±25.10 66.35±17.89 331.20±39.85 335.56±38.68 2.95±1.06 2.84±1.21 9.49±1.59 11.69±2.84 4.676 0.035 103.389<0.001 37.28±14.55 63.36±23.57 6.264 0.016 225.727<0.001 0.69±0.39 0.92±0.80 0.044 0.835 54.024<0.001 28.83±12.02 46.81±12.66 4.754 0.034 180.876<0.001 388.46±26.77 368.48±36.84 4.175 0.046 112.624<0.001 1.82±0.91 2.34±1.21 0.769 0.384 191.579<0.001 7.14±0.95 8.72±0.95 13.62±10.42 19.36±15.30 0.27±0.24 0.34±0.33 9.98±3.07 16.29±4.57 422.79±20.14 388.92±35.50 1.29±0.50 1.56±0.92 7.355 39.566 6.256 14.941 8.905 24.476 0.002<0.001 0.004<0.001<0.001<0.001

3 討論

吸入性肺炎是一種在老年人群中高發的肺部疾病，預期死亡率高于其他類型肺炎[3,12]。診斷應考慮在適當的臨床環境中，患者有已知的吸入危險因素和特征性的臨床及影像學表現[13]。由于化學性吸入性肺炎早期可無病原菌感染，同時部分患者感染菌耐藥等現實問題，抗生素在某些吸入性肺炎患者中的治療效果十分有限。由吸入觸發的機體過度炎癥反應引起肺泡上皮細胞損傷凋亡，進而導致氣體交換單位減少、肺血管內皮細胞受損以及微循環紊亂是吸入性肺炎重要的病理生理機制。針對機體過度的炎癥反應進行調控可能是吸入性肺炎治療的關鍵。

血必凈注射液主要提取紅花、赤芍、丹參、當歸和川芎中的有效物質，通過改善機體微循環、調節炎癥介質、對抗細菌毒素、清除氧自由基及抗氧化應激機制以發揮抗炎、抗凝、免疫調節、內臟保護等作用[14]，但現有藥理學研究成果有限。研究顯示血必凈可通過抑制II 型肺泡上皮細胞凋亡，減輕肺組織的炎癥反應和氧化應激，改善氧合[15]。在耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的小鼠模型中，血必凈通過下調促炎性細胞因子如IL-6、腫瘤壞死因子-α、單核細胞趨化蛋白-1等調控機體炎癥反應；降低脾臟、肝臟中的細菌負荷；抑制Toll樣受體2 激動劑誘導的小鼠巨噬細胞中核因子B、絲裂原活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶通路激活；減輕肺、肝臟和腎臟的組織損傷，從而發揮其保護作用[16]。本次研究顯示，使用血必凈后吸入性肺炎患者血清炎性指標WBC、CRP、IL-6水平較對照組下降，OI 有所改善，同時安全性良好。這與血必凈在重癥肺炎[4]和全身炎癥反應綜合征[17]等既往研究中的結果相似。

但根據本次研究，2 組間PCT 和D-D 水平差異無統計學意義，推測PCT 多與細菌感染性疾病相關，且初期吸入性肺炎炎癥部位較為局限或全身炎癥水平低。當然，也可能與研究的小樣本量有關。此外，根據肺炎胸片吸收評價量表[11]2 組患者治療前后影像學對比總得分評價差異有統計學意義，可見血必凈能夠在一定程度上促進肺部炎癥吸收，遺憾的是此次研究肺炎吸收程度差異無統計學意義。已知肺炎病程中影像學改變受宿主、病原體、感染部位和氣道引流等多重因素影響，部分患者炎癥吸收可能滯后于臨床癥狀及血指標的改善。而耐藥菌感染、肺炎吸收延遲、樣本量小、患者代表性不夠、隨訪時間不足及影像學觀察節點的選擇也都會影響上述結果。由于目前方法學所限，通過影像學評分量化肺炎的過程本身存在一定的主觀因素，最終評分界值的判定在各種類型肺炎中也可能具有差異。延長隨訪時間、擴大樣本量、優化針對吸入性肺炎影像學量化評分方法可能有助于更好地展示血必凈對吸入性肺炎影像學吸收的影響。雖然血必凈已在多種炎癥相關疾病的治療中顯示出肯定的療效，但目前仍存在一些科學空白。未來需進行更多關于血必凈藥代動力學、與抗生素的相互作用、真實世界的有效性和安全性、生物活性成分的藥理機制和較大規模的臨床試驗研究[18]。

本研究通過隨機、對照、小樣本臨床試驗評價血必凈對老年吸入性肺炎的治療效果及安全性，旨在為吸入性肺炎患者探索新的治療方案。然而，鑒于納入試驗數據的高偏倚風險和低質量，目前尚不能對血必凈在吸入性肺炎中的常規使用得出任何結論。未來可通過設計更嚴謹的多中心、大規模臨床試驗進一步驗證。