益腎化濁法聯合洛汀新治療貝伐珠單抗誘發老年晚期結直腸癌患者蛋白尿腎虛兼濕濁證的臨床觀察

孫怡婕，黃春錦，韓力，陳璽，張栩

1.復旦大學附屬華東醫院中醫科，復旦大學中西醫結合研究院老年醫學研究所老年保健技術和傳承研究室，上海200040；2.復旦大學附屬華東醫院普外科，上海200040；3.復旦大學附屬華東醫院腫瘤科，上海200040

我國結直腸癌發病率占全球的18.6%，結直腸死亡總例數占全球的20.1%，均居首位[1]。75 歲以上老年人的結直腸癌發病約為7.82 萬/年，約占全球的18.08%；與全人群及55～74 歲年齡組相比,發病和死亡風險更高，發病率上升速度更快，雙重負擔尤為明顯；且發病后5年生存率顯著低于全人群[2]。由于本病患者大多在早期缺乏臨床癥狀，確診時常常已處于疾病晚期（超過75%），手術根治可能性低，5年生存率低于10%[3-4]。美國FDA 批準貝伐珠單抗聯合常規化療治療晚期結直腸癌，但其蛋白尿的副作用常使治療中斷，影響抗腫瘤療效。本研究用益腎化濁法聯合洛汀新治療老年晚期結直腸癌因貝伐珠單抗誘發蛋白尿之腎虛濕濁證，取得滿意療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月-2021年1月在華東醫院就診的老年晚期結直腸癌因貝伐珠單抗誘發的蛋白尿腎虛濕濁證患者76 例，隨機分為觀察組(n=38）和對照組(n=38）。本研究中觀察組脫落1 例，對照組脫落2 例。觀察組37 例，其中男性24 例，女性13例；平均年齡為（72.2±6.0）歲；蛋白尿平均病程（2.08±1.86）周。對照組36 例，其中男性22 例，女性14 例；平均年齡為（71.7±5.3）歲；蛋白尿平均病程（1.87±1.64）周。2 組一般資料差異無統計學意義（>0.05），具可比性。見表1。本研究獲得華東醫院倫理學備案（臨床研究倫理號：2019K001）。

表1 2 組一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準組織病理學或影像學確診晚期結直腸癌[5],參考NCI-CTCAE Version 4.0 不良反應分級[6]制定貝伐珠單抗不良反應（蛋白尿）的診斷標準。

1.2.2 中醫腎虛濕濁證診斷標準[7]主癥：腰膝酸軟，口中粘膩。次癥：納呆，脘腹脹滿，疲倦乏力，浮腫，夜尿頻多。舌脈：舌質淡或暗，舌苔膩，脈細或無力。以上主癥2 項必備；次癥≥2 項，結合舌脈象即可。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入標準（1）符合西醫晚期結直腸癌診斷，使用貝伐珠單抗靜注出現蛋白尿(5 mg/kg，1 次/2 周)，24 h 尿蛋白定量在0.15～2 g 之間；（2）符合中醫腎虛濕濁癥候診斷標準，主癥2 項必備；次癥≥2 項；（3）年齡60～85 歲；（4）預計生存期>6 個月，Karnofsky評分均≥60 分；（5）簽署知情同意書。符合以上全部標準的患者納入本研究。

1.3.2 排除標準（1）年齡<60 或>85 歲者；（2）因原發性腎臟病或繼發于其他疾病導致蛋白尿的受試者；（3）合并全身其他系統嚴重原發性疾病者,其中肝酶（谷丙轉氨酶或谷草轉氨酶）超過正常范圍2.5 倍以上，eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2者；（4）近3月使用可能影響尿蛋白代謝的其他藥物者；（5）過敏者。具備以上任意1 項標準的病例不入組。

1.3.3 剔除和退出標準（1）依從性差，不配合者，未完成試驗（包括脫落和失訪）；（2）試驗開始后發現不符合納入標準；（3）發生如血栓性微血管病等并發癥不宜繼續試驗。

1.4 樣本量估算[8]以尿蛋白作為指標，本課題組既往研究[9]顯示24 h 尿蛋白定量 (標準差0.62)，預設治療后下調0.5 g。假設α=0.05，β=0.1，公式計算：n=(α，β) 為10.5，估算樣本量n=32，考慮20%脫落，確定n=38，2 組按1∶1 比例分配，病例總數76 例。

1.5 治療方法 對照組：ACEI 類藥物，洛汀新（鹽酸貝那普利片，北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20000292），10 mg，1 片/d，口服。觀察組：洛汀新同對照組；配合中藥飲片（黃芪30g，鹿晗草15g，米仁根30g，蠶繭殼14 只，六月雪30g，玉米須15g）。2次/d，150 mL/d，水煎服。療程：6 周為1 個療程，參考減毒增效原則[7]制定。

1.6 觀測指標及方法（1）靶向藥物不良反應：24 h 尿蛋白定量。（2）中醫證候積分量表評估：腎虛濕濁證。（3）一般情況及安全性指標：血尿糞常規、心電圖、肝腎功能、血壓。上述指標于治療前后各檢測1 次。（4）療效判定標準參考減毒增效原則[7]及NCI-CTCAE Version 4.0 不良反應分級[6]。蛋白尿毒性分級標準詳見表2；中醫療效積分標準詳見表3；減毒療效、臨床療效和中醫療效判定標準詳見表4。療效指數（n）=（療前積分—療后積分）/療前積分×100%。

表2 毒性分級標準[6]

表3 中醫癥狀積分標準[7]（分）

表4 減毒療效、臨床療效、中醫療效標準[7]

1.7 統計學分析 采用SPSS 21.0 進行統計學分析。以均數±標準差（±s）表示計量資料，經正態性檢驗與方差齊性檢驗后，正態分布且方差齊性的計量資料，2 組間比較行獨立樣本t 檢驗，組內比較用配對樣本 檢驗；偏態分布的資料采取秩和檢驗。以例數和百分率表示計數資料，采用2檢驗<0.05表示數據差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組減毒療效比較 2 組治療前尿蛋白分級差異無統計學意義（>0.05），具可比性。見表5。治療后觀察組尿蛋白減毒療效優于對照組（<0.05）。見表6。

表5 治療前2 組尿蛋白分級(例)

表6 2 組減毒療效

2.2 2 組臨床療效比較 觀察組總有效率89.19%，對照組75.00%，觀察組臨床療效優于對照組（<0.01）。見表7。

表7 2 組臨床療效比較

2.3 2 組中醫證候療效比較治療前2 組中醫證候積分差異無統計學意義（>0.05）。治療后2 組積分均較同組治療前下降，觀察組治療前后差異有統計學意義（<0.01），對照組治療前后差異無統計學意義（>0.05）。治療后2 組治療前后證候積分差值差異有統計學意義（<0.01）。見表8。

表8 2 組中醫證候療效比較

2.4 2 組腎功能和尿蛋白檢測值比較 治療前2 組尿蛋白定量、肌酐、尿素、eGFR 差異無統計學意義（>0.05），具可比性。治療后2 組尿蛋白、肌酐、尿素均較治療前下降、eGFR 較前升高；觀察組蛋白尿、eGFR 治療前后差異有統計學意義（<0.01）；對照組尿蛋白差異有統計學意義（<0.05）。2 組治療后尿蛋白差值、肌酐差值、eGFR 差值的差異有統計學差異（<0.05）。余差異無統計學意義(>0.05)。見表9。2.5 2 組血壓比較治療前2 組血壓差異無統計學意義（>0.05）。治療后2 組血壓均較治療前下降，差異均有統計學意義（<0.01）。2 組治療后血壓差值的差異無統計學意義（>0.05）。見表10。

表9 2 組24 h 尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮和eGFR 檢測值比較（±s）

表9 2 組24 h 尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮和eGFR 檢測值比較（±s）

注:與同組治療前比較，*<0.05，**<0.01；與對照組比較，#<0.05，##<0.01

組別尿蛋白定量（g/24 h）血肌酐( mol/L)血尿素氮(mmol/L)eGFR(mL·min-1·1.73m-2)觀察組(n=37) 療前療后對照組(n=36) 療前療后差值2 組療前觀察組治療前后對照組治療前后2 組療后差值1.41±0.46 0.76±0.52**0.64±0.49##1.31±0.42 1.03±0.43*0.31±0.28=0.89images/BZ_149_886_2159_909_2183.png=0.38=5.62images/BZ_149_886_2259_909_2283.png<0.01=2.81images/BZ_149_886_2359_909_2383.png=0.01=3.75images/BZ_149_886_2459_909_2483.png<0.01 97.62±8.30 93.73±8.59 4.16±4.17##94.58±9.32 92.25±10.73 3.17±2.09=1.47images/BZ_149_1251_2159_1274_2183.png=0.15=1.98images/BZ_149_1256_2259_1278_2283.png=0.05=0.99images/BZ_149_1256_2359_1278_2383.png=0.33=3.12images/BZ_149_1260_2459_1282_2483.png<0.01 6.65±0.77 6.44±0.72 0.20±0.22 6.54±0.75 6.42±0.87 0.27±0.12=0.59images/BZ_149_1625_2159_1647_2183.png=0.56=1.17images/BZ_149_1625_2259_1647_2283.png=0.25=0.64images/BZ_149_1625_2359_1647_2383.png=0.52=1.38images/BZ_149_1629_2459_1651_2483.png=0.17 71.54±7.88 79.08±11.07**-8.54±7.05#73.00±8.49 75.14±9.03-4.14±3.30=-0.76images/BZ_149_1994_2159_2016_2183.png=0.45=-3.38images/BZ_149_1994_2259_2016_2283.png<0.01=-1.04images/BZ_149_1994_2359_2016_2383.png=0.30=-2.05images/BZ_149_1994_2459_2016_2483.png=0.39

表10 2 組血壓比較（±s，mmHg）

表10 2 組血壓比較（±s，mmHg）

注:與同組治療前比較，*<0.01

組別收縮壓舒展壓觀察組(n=37)對照組(n=36)療前療后差值療前療后差值139.19±10.64 122.98±9.89*16.22±9.24 137.64±10.52 120.42±10.58*17.22±8.23 87.70±6.30 72.30±6.41*15.41±5.82 86.25±8.65 72.22±9.14*14.03±6.30

3 討論

基于腫瘤細胞信號轉導通路的研究，以血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）為靶點的單克隆抗體成為目前應用于晚期結直腸癌的靶向藥物之一，貝伐珠單抗是其代表藥物。作為與VEGF 結合的重組人源化單克隆抗體，通過特異性的結合VEGF-A，抑制其促進有絲分裂、增加內皮細胞血管通透性的活性，血管新生被抑制后，腫瘤生長所必須的血供、氧供受阻?；熉摵习邢蛩幬镏委熆梢赃_到抗腫瘤、增加生存期的目標[10]。中國結直腸癌診療規范2017年版治療晚期或復發轉移性結直腸癌推薦對于一般狀況較好患者建議考慮FOLFOXIRI+貝伐珠單抗的一線治療[5]，可延長總生存期及無進展生存期。我國老齡化加劇，老年甚至高齡的結直腸癌患者陡然增加，由于存在較多基礎疾病，尤其是心血管及消化道疾病的伴發，這類人群是否具有相同的藥物有效性需進一步驗證，而藥物安全性也需格外注意，應嚴格控制用藥指征[11]。

貝伐珠單抗致蛋白尿是其常見的不良反應之一，發生率的報道不盡相同，約為21%～64%，與藥物使用劑量、療程、是否合并其他腎毒性藥物、基礎疾?。I臟?。?、腫瘤病理類型（晚期結直腸癌發生率約為23%～38%）、以及其他（包括種族、年齡、樣本量）因素均有相關性[12]。其誘發蛋白尿的形成機制可能與其干擾VEGF 信號軸功能，下調足細胞連接蛋白表達，改變腎小球血流動力學、滲透壓，從而破壞腎小球濾過屏障功能有關[13]。血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素受體抑制劑是目前被推薦治療此類蛋白尿的藥物[14]。大多數研究顯示其蛋白尿的損傷是可逆的，治療前及治療期間需要監測尿蛋白，當尿蛋白≥2g/24 h 時暫停治療，待<1 g/24 h 再恢復用藥，CTC-4 級蛋白尿應永久停用[15]。蛋白尿的產生對貝伐珠單抗的臨床運用產生較大的限制，中斷、延緩甚至阻止了腫瘤患者的抗血管生成治療，降低了臨床療效。故而急需針對性的藥物以預防、延緩與治療蛋白尿。而中醫學對治療蛋白尿具有相當大的優勢和特色。

對晚期結直腸癌患者而言，中醫中藥治療具有不可或缺性，其能改善臨床癥狀、提高生存質量、減毒增效、預防腫瘤的復發轉移、延長生存期、增加生存率[16-17]。中醫理論認為結直腸癌的發病機理是由于正氣不足，脾胃運化失司，濕毒內生，久而化熱，邪毒濕熱蘊結，下注浸淫腸道，局部氣血運行不暢，濕毒瘀滯凝結而成腫塊[18]。而蛋白尿屬于屬中醫“淋證、水腫”等范疇，我院名老中醫經驗認為其病機為正氣衰敗，濕熱潴留，2 者均屬于本虛標實之證。根據中醫“異病同治”的治療特點，結合我科多年的臨床實踐，應用益腎化濁法治療由貝伐珠單抗誘發的老年晚期結直腸癌蛋白尿腎虛兼濕濁證。既往研究顯示以黃芪、鹿晗草補益肺脾腎；六月雪、玉米須、米仁根利水除濕為主的中藥方劑可通過降低血可溶性血管內皮細胞生長因子受體1 的水平，抑制其與循環中的VEGF結合，上調下游信號的活化，促進VEGF 生物學作用，改善腎小管血管內皮細胞功能，從而降低蛋白尿產生[9,19-21]。

研究結果表明觀察組減毒療效優于對照組，56.76%的觀察組患者蛋白尿分級下降一度，其他患者蛋白尿分度均穩定，無惡化病例。觀察組臨床總有效率、中醫證候療效均顯著優于對照組。蛋白尿降低幅度大于對照組，顯著改善患者eGFR 水平，對腎功能無損害。

既往研究提示糖尿病、高血壓患者接受貝伐珠單抗后蛋白尿的風險可能增加[13]，而高血壓本身也是貝伐珠單抗最常見的不良反應之一。治療前，研究比較2 組患者基礎疾病，在高血壓、糖尿病的患病率上差異無統計學意義。而由于本次試驗在樣本量和設計方案上的局限性，期待后續的試驗研究此兩種基礎疾病與蛋白尿的相對危險度

試驗期間，2 組患者均無肝功能、心電圖與血常規異常，未發現其他用藥相關的不良反應。期間尚未發現動脈血栓栓塞、出血、傷口愈合并發癥、胃腸道穿孔與白細胞減少等其他與貝伐珠單抗有關的不良反應，考慮可能與本次研究貝伐珠單抗非高劑量有關，而高劑量組發生VEGF 不良反應的風險更高[22]。

益腎化濁法聯合洛汀新治療因貝伐珠單抗誘發的老年晚期結直腸癌患者蛋白尿之腎虛兼濕濁證療效佳，可能通過促進VEGF 生物學作用，修復腎小球內皮功能，減少蛋白尿，減輕靶向藥物的不良反應，安全性高，可改善老年晚期結直腸癌患者的臨床癥狀。