經皮肝動脈置管介入熱化療治療不能手術切除的結直腸癌肝轉移瘤的臨床效果

盧欽榮 孔志鵬 肖慧奇 劉志浩 盧裕 謝思君

結直腸癌常見的轉移靶器官是肝臟，大約有50%的結直腸癌患者會出現肝轉移，從而導致死亡。手術是一種治療結直腸癌肝轉移瘤的手段，但是大部分的患者不能接受手術治療，只有不到15%的患者能夠接受手術治療，而且術后復發率達50%～70%[1]。而對于一些不能進行手術切除的結直腸癌肝轉移患者通常采用全身化療進行治療。因此制定一個合理安全的治療新思路是臨床醫學的研究熱點，本文研究通過觀察經皮肝動脈置管介入熱化療與靜脈化療治療前后肝功能、腫瘤大小等的變化，評價介入熱化療對患者的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月-2018年6月本院收治的不能手術切除的結直腸癌肝轉移瘤患者46例，納入標準：符合文獻[2]《中國結直腸癌診療規范（2020版）》相關診斷標準；經影像學證實表示存在肝臟轉移；預計生存期在3個月以上；白細胞≥4.0×109/L，且血小板≥100×109/L；不能接受手術切除。排除標準：存在其他嚴重伴隨疾??；卡氏（KPS）評分<70分；存在其他介入治療的禁忌證。應用隨機數字法分為兩組，各23例。研究組男12例，女11例，年齡31～67歲，平均（49.3±4.8）歲，13例結腸癌，10例直腸癌，病灶數1～3個，平均（2.1±0.7）個，腫瘤直徑5～12 cm，平均（8.9±2.1）cm，BMI 18～23 kg/m2，平均（20.5±1.6）kg/m2。對照組男13例，女10例，年齡32～65歲，平均（49.4±4.7）歲，12例結腸癌，11例直腸癌，病灶數2～4個，平均（2.9±0.8）個，腫瘤直徑4～13 cm，平均（8.7±2.2）cm，BMI 19～22 kg/m2，平均（20.6±1.5）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。本研究經醫院倫理委員會批準?；颊咄獗敬窝芯?。

1.2 方法

對照組給予全身靜脈姑息化學治療，選用FORFIRI方案，其組成為伊立替康[齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20084572]+亞葉酸鈣（廣東嶺南制藥有限公司，國藥準字H20013091）+氟尿嘧啶（遠大醫藥黃石飛云制藥有限公司，國藥準字H20051138），具體劑量為：第1天將180 mg/m2的伊立替康與250 ml的0.9%氯化鈉注射液充分混合，靜脈滴注；第1天將400 mg/m2的亞葉酸鈣與500 ml的0.9%氯化鈉注射液混合靜脈滴注；后將2 400 mg/m2的氟尿嘧啶持續微量靜脈滴注46～48 h。2周為1個化療周期，連續治療4個療程。

研究組給予經皮肝動脈置管介入熱化療治療，應用Seldinger法對患者行股動脈穿刺，在置入造影導管后送抵肝總動脈，造影觀察轉移灶的血供情況，再超選擇性置入肝靶向動脈進行介入熱灌注化療，其化療方案為FORFIRI方案，后將欖香烯乳注射液加熱到60 ℃，吸取80 ml的欖香烯乳注射液（大連華立金港藥業有限公司，國藥準字H10960114）與 1 500 ml濃度為0.9%的氯化鈉注射液（陜西省康樂制藥廠，國藥準字H20123029）充分混合后，以0.8 ml/s的速度灌注至靶區動脈，1次/d，在治療時需要嚴格按照HGC-3000介入熱化療灌注系統操作流程進行。2周為1個化療周期，連續治療4個療程。

1.3 觀察指標及評價標準

觀察分析兩組臨床療效、1年生存率及不良反應，臨床療效依據WHO實體瘤治療效果進行評價，完全緩解：病灶消失，且至少維持4周及以上；部分緩解：病灶最大兩條垂直徑線之乘積的總和減少50%以上，并維持4周以上，且未有病灶進展，也無新病灶出現；穩定：腫瘤體積縮小<50%，未有新病灶出現；進展：腫瘤體積增大≥25%或者出現新病灶；臨床有效=完全緩解+部分緩解+穩定；隨訪1年記錄患者經治療后的生存率，同時記錄消化道出血、發熱等不良反應的發生例數，計算出相關發生率[3]。

觀察分析兩組肝功能，包括谷草轉氨酶（AST）、谷丙轉氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）及白蛋白（ALB），均采用全自動生化分析儀測定[4]。

觀察分析兩組卡氏活動功能（Karnofsky）評分及生存期，Karnofsky評分為百分制，分數越高表示其活動功能越好，并記錄患者的生存期[5]。

1.4 統計學處理

數據應用SPSS 21.0進行分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效、生存率及不良反應對比

與對照組比，研究組臨床療效及1年生存率高，不良反應發生率低（P<0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效、生存率及不良反應對比 例（%）

2.2 兩組肝功能對比

與對照組比，研究組AST、ALT及TBIL水平上升不明顯，ALB水平無明顯下降（P>0.05），見表2。

表2 兩組肝功能對比 （±s）

表2 兩組肝功能對比 （±s）

組別 時間 AST（U/L） ALT（U/L） TBIL（μmol/L） ALB（g/L）研究組（n=23） 治療前 57.9±22.8 61.8±13.1 18.1±4.4 34.1±2.7治療后 72.8±20.7 73.3±14.3 20.3±4.9 34.3±2.8 t值 14.567 15.864 12.697 1.756 P值 <0.05 <0.05 <0.05 >0.05對照組（n=23） 治療前 56.8±22.4 60.9±21.3 17.9±4.3 34.2±2.4治療后 101.6±35.5 103.6±33.7 23.2±5.7 32.5±2.3 t值 12.452 13.967 11.234 11.751 P值 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05兩組治療后t值 -3.361 3.969 1.634 1.189兩組治療后P值 0.002 <0.001 >0.05 >0.05

2.3 兩組Karnofsky評分及生存期對比

與對照組比，研究組Karnofsky評分較高，生存期較長（P<0.05），見表 3。

表3 兩組Karnofsky評分及生存期對比 （±s）

表3 兩組Karnofsky評分及生存期對比 （±s）

組別Karnofsky評分（分） 生存期（個月）治療前 治療后1個月 治療后3個月對照組（n=23） 62.9±9.8 64.3±11.3 66.4±9.8 12.7±1.5研究組（n=23） 63.2±9.7 70.8±12.1 78.6±10.6 14.7±1.4 t值 1.043 20.376 22.143 17.996 P值 >0.05 <0.05 <0.05 <0.05

3 討論

肝臟作為結直腸癌轉移的重要靶器官，是造成患者死亡的主要原因，是治療的重難點之一，一般來說，不能手術切除的結直腸癌肝轉移瘤患者的生存期僅為6個月左右，其5年死亡率較高[6]。

隨著醫療技術的不斷發展，介入熱化療這種新治療模式的出現為不能手術切除的結直腸癌肝轉移瘤患者開辟了新思路。介入熱化療指的是通過介入方式選擇肝靶向血管將加熱的抗腫瘤藥物直接灌注到肝轉移瘤位置，讓局部溫度上升至有效治療溫度，然后持續一定時間，從而達到滅瘤的效果[8-9]。這是由于正常細胞與肝腫瘤細胞對溫度耐受能力存在一定差別，而且局部灌注抗腫瘤藥物能夠快速達到有效的治療濃度，不僅可以讓腫瘤細胞凋亡，而且不會對正常細胞產生損傷，控制腫瘤的發展，從而能夠更好地治療肝轉移瘤[10]。近年來有許多研究為經皮肝動脈置管介入熱化療提供了一定的理論依據，研究顯示，對兔肝動脈熱灌注治療相比全身靜脈化療來說，可以顯著抑制肝臟腫瘤的發展，其抑制作用更強，能夠延長其生存期[11]。同時也有研究發現，應用經皮肝動脈置管介入熱化療在抑制肝轉移瘤細胞生長、延長患者中位生存期的同時，還能夠對化療起到增敏作用[12]。除此之外，應用經皮肝動脈置管介入熱化療還能夠提升腫瘤細胞的基因表達，有效降低腫瘤細胞對其產生的耐藥性[13]。本研究的結果顯示，與對照組比，研究組臨床療效及1年生存率高，不良反應發生率低（P<0.05），且AST、ALT及TBIL水平上升不明顯，ALB水平無明顯下降（P<0.05），表示應用經皮肝動脈置管介入熱化療治療不能手術切除的結直腸癌肝轉移瘤患者效果顯著，不僅能減少不良反應的發生，并可以減少對患者肝功能的損害，還可以提高患者的生存率。此外，與對照組比，研究組Karnofsky評分較高，生存期長（P<0.05），表示應用經皮肝動脈置管介入熱化療治療還可以提高患者的活動功能、生活質量，延長其生存期。分析原因可能是與傳統的全身靜脈化療治療相比，經皮肝動脈灌注的化療藥物能夠再次經過血液循環回到腫瘤病灶，然后對存在的腫瘤細胞進行二次打擊，提升肝轉移瘤的治療效果[14-15]。但是本次研究還存在著很多不足之處，觀察的指標、樣本等數據比較少，因此在后期的研究中應加大觀察樣本、指標等，從而可以獲取更準確的試驗結果。

綜上所述，經皮肝動脈置管介入熱化療治療不能手術切除結直腸癌肝轉移瘤患者效果顯著，不僅可以減少對患者肝功能的損害，并能減少不良反應，提升其生存率，還可以提升患者對化療的承受能力，具有較高的安全性，值得臨床大力推廣。