腸溶阿司匹林聯(lián)合低分子肝素對子癇前期患者孕早期血清學(xué)指標(biāo)及超聲血流監(jiān)測的影響

王小琴 周文婷 周小勤

子癇前期作為最為嚴(yán)重的妊娠期并發(fā)癥之一，是引發(fā)新生兒腦損傷、生長受限等不良結(jié)局的重要因素[1-2]。根據(jù)病情嚴(yán)重程度，該疾病分為輕度和重度兩種類型。病理研究顯示，因機體內(nèi)皮細(xì)胞損傷所引發(fā)的抗凝和凝血系統(tǒng)失調(diào)是子癇前期病情發(fā)生和發(fā)展的主要原因[3-4]。另一方面，因自身免疫異常，形成胎盤微血栓，通過檢測臍動脈血流，可反映子癇前期病情嚴(yán)重程度。且相關(guān)研究指出，藥物治療是可有效預(yù)防子癇前期不良妊娠反應(yīng)，且聯(lián)合使用不同抗凝機制的藥物，不但能增強抗凝效果，而且能減少使用劑量，提高用藥安全性[5]。本文將162例子癇前期患者作為研究對象，分析腸溶阿司匹林和低分子肝素聯(lián)合治療對患者孕早期血清學(xué)指標(biāo)和超聲血流檢測的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月-2019年12月在筆者所在醫(yī)院診治的子癇前期患者162例作為研究對象，入選標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻[6]《妊娠高血壓期疾病診治指南（2015）》中子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)；單胎妊娠；孕婦及家屬知情本研究并簽署意向書。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能受損；合并心血管疾病或出血性疾病；對研究藥物過敏。隨機均分為兩組，每組81例。對照組，年齡25～35歲；孕周20～34周；產(chǎn)次1～3次；體質(zhì)量指數(shù)21～25 kg/m2。觀察組，年齡24～36歲；孕周20～35周；產(chǎn)次1～4次；體質(zhì)量指數(shù)20～26 kg/m2。兩組患者在年齡、孕周、產(chǎn)次、產(chǎn)婦類型、體質(zhì)量指數(shù)、24 h尿蛋白等一般臨床資料方面的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。本研究已獲得筆者所在醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，且符合《赫爾辛基宣言》。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對照組患者接受吸氧、降壓、解痙攣、利尿等子癇前期患者常規(guī)治療。觀察組在上述常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予腸溶阿司匹林（生產(chǎn)企業(yè)：拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格：100 mg，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20171021）和低分子量肝素鈉注射液（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團有限責(zé)任公司，規(guī)格：0.5 ml∶5 000 IU，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20020247）聯(lián)合治療。口服腸溶阿司匹林，25 mg/次，3次/d；皮下注射低分子肝素鈉注射液5 000 U/次，1次/d。兩組連續(xù)治療時間均為10周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）療效評價標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)患者治療后血壓改善程度及妊娠孕周>37周時水腫、蛋白尿等癥狀消退情況，將療效分為顯效（血壓下降≥30%，癥狀消失）、有效（血壓下降<30%，癥狀明顯減輕）和無效（血壓無降低或增加，癥狀未見好轉(zhuǎn)甚至惡化）[7]。（2）凝血功能：抽取患者治療前后清晨空腹外周靜脈血各5 ml，采用凝血儀分別測定凝血酶時間（TT）、凝血原酶時間（PT）、纖維蛋白原（FIB）和D-二聚體（D-D）水平。（3）血清學(xué)指標(biāo)：抽取患者治療前后清晨空腹靜脈血各3 ml，經(jīng)離心處理后取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血清胎盤生長因子（PLGF）、可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1（sFlt-1）。（4）超聲血流監(jiān)測參數(shù)：采用彩色多普勒超聲儀在胎兒相對安靜時監(jiān)測子宮動脈或螺旋動脈平均搏動指數(shù)（PI）、血流動力指數(shù)（RI）、收縮末期最大血流速度/舒張末期最大血流速度（S/D）。（5）不良反應(yīng)：出血、過敏性皮疹、血小板減少。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

運用SPSS 21.0處理數(shù)據(jù)，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效對比

觀察組治療總有效率97.53%（79/81），較對照組的75.31%（61/81）明顯升高（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者療效對比 例（%）

2.2 兩組患者治療前后凝血功能比較

治療前，兩組TT、PT、FIB和D-D水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組TT和PT較治療前高，觀察組高于對照組（P<0.05）；FIB和D-D水平較治療前低，觀察組低于對照組（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后凝血功能比較 （±s）

表3 兩組患者治療前后凝血功能比較 （±s）

組別 TT（s）PT（s）FIB（g/L）D-D（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=81） 11.89±2.23 13.25±2.16 11.45±1.41 12.15±1.28 5.54±0.25 4.62±0.38 3.31±0.41 2.85±0.54觀察組（n=81） 12.03±2.11 15.95±2.08 11.53±1.36 13.77±1.38 5.52±0.21 3.42±0.43 3.28±0.43 2.11±0.42 t值 0.410 8.104 0.368 7.746 0.551 18.820 0.454 9.735 P值 0.682 0.000 0.714 0.000 0.582 0.000 0.650 0.000

2.3 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較

治療前，兩組VEGF、PLGF和sFlt-1水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組VEGF和PLGF較治療前高，觀察組高于對照組；sFlt-1較治療前低，觀察組低于對照組（P<0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較 （±s）

表4 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較 （±s）

組別 VEGF（ng/L）PLGF（pg/ml）sFlt-1（ng/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=81） 26.78±2.05 28.13±3.26 170.26±57.03 212.43±55.48 4.92±0.56 3.42±0.31觀察組（n=81） 26.67±2.12 31.76±3.73 169.25±58.14 235.24±50.33 4.87±0.63 2.71±0.27 t值 0.336 6.595 0.112 2.741 0.132 11.755 P值 0.738 0.000 0.911 0.007 0.895 0.000

2.4 兩組治療前后胎盤血流參數(shù)超聲監(jiān)測比較

治療前，兩組RI、PI和S/D水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組RI、PI和S/D水平較治療前低，觀察組均低于對照組（P<0.05），見表5。

表5 兩組治療前后胎盤血流參數(shù)超聲監(jiān)測比較 （±s）

表5 兩組治療前后胎盤血流參數(shù)超聲監(jiān)測比較 （±s）

*與本組治療前比較，P<0.05。

組別 PI RI S/D治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=81） 1.26±0.21 1.25±0.13* 0.66±0.10 0.62±0.06 3.01±0.23 2.63±0.28*觀察組（n=81） 1.28±0.18 1.10±0.10* 0.68±0.07 0.54±0.08* 2.96±0.36 2.52±0.12*t值 0.651 8.231 1.475 7.200 1.053 3.250 P值 0.516 0.000 0.142 0.000 0.294 0.001

2.5 兩組不良反應(yīng)情況比較

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為3.70%（3/81），出血2例，過敏性皮疹1例；對照組不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.35%（10/81），出血3例，過敏性皮疹2例，血小板減少5例，兩組對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組均未出現(xiàn)死亡和新生兒窒息。

3 討論

子癇前期產(chǎn)科系統(tǒng)常見疾病，抽搐、尿蛋白增多、缺氧等是子癇前期患者常見臨床癥狀。目前臨床對子癇前期的發(fā)病機制還不十分明確，但疾病的發(fā)生與胎盤低灌注狀態(tài)、胎盤淺著床、子宮螺旋動脈重塑障礙等相關(guān)性明顯[8-9]。子癇前期患者受各發(fā)病因素的影響，機體處于高凝狀態(tài)，臨床治療該疾病的方向在于解除高凝狀態(tài)[10-11]。腸溶阿司匹林具有鎮(zhèn)痛、消炎等多重臨床功效，被廣泛應(yīng)用于臨床疾病治療。但在子癇前期的腸溶阿司匹林臨床治療實踐顯示[12-13]，雖然其對疾病的高凝狀態(tài)具有一定改善作用，但因該藥物較大服用劑量產(chǎn)生的不良反應(yīng)較多，從而限制了其在子癇前期疾病治療中的應(yīng)用。

低分子肝素則是一種作用機制不同于腸溶阿司匹林的子癇前期常用藥，該藥由普通肝素解聚而成，與普通肝素相比，具有給藥簡單、抗凝作用強等顯著特點[14-15]。在治療子癇前期時，通過抗凝血因子Xa，促進內(nèi)皮釋放纖溶酶原激活物，對于改善患者高凝狀態(tài)和血液微循環(huán)效果顯著。且動物學(xué)實驗研究顯示[16]，低分子肝素具有抗凝、抗血栓、疏通微循環(huán)等多重作用，可改善供血，降低血液黏稠度，且安全性高。本文將162例子癇前期患者作為研究對象，分析作用機制不同的腸溶阿司匹林和低分子肝素聯(lián)合治療對患者孕早期血清學(xué)指標(biāo)和超聲血流檢測的影響。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療的患者治療總有效率（97.53%）升高，且TT和PT水平升高，F(xiàn)IB和D-D水平下降，提示患者的療效提升，凝血功能改善。關(guān)于子癇前期發(fā)病機制的相關(guān)研究顯示[17-18]，免疫系統(tǒng)失調(diào)對于疾病發(fā)生具有一定作用，患者自身免疫異常導(dǎo)致凝血因子功能受到干擾，從而形成胎盤微血栓。VEGF是一種主要由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，可影響內(nèi)皮細(xì)胞功能和滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力。PLGF主要由合體滋養(yǎng)細(xì)胞合成，可調(diào)節(jié)靶細(xì)胞功能，具有促進和誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞及滋養(yǎng)細(xì)胞增殖與分化的作用，在血管生長和胎盤的形成過程中發(fā)揮重要作用。sFlt-1是由胎盤合成的一種糖蛋白，其在正常妊娠中的生理意義不明。但在PE患者中，sFlt-1分泌過量，且通過與PLGF、VEGF特異性結(jié)合，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，患者從而表現(xiàn)出蛋白尿、高血壓等癥狀。本文研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療患者VEGF和PLGF升高，sFlt-1下降，且改善效果優(yōu)于常規(guī)治療患者。

子宮螺旋動脈是胎盤血供主要動脈，其血流動力學(xué)指標(biāo)水平可在一定程度上反映子宮胎盤循環(huán)狀況及子癇前期病情嚴(yán)重程度，臨床監(jiān)測價值高[19-20]。本文中，聯(lián)合治療患者RI、PI和S/D水平降低，且明顯低于常規(guī)治療患者。用藥安全性分析，聯(lián)合治療患者出血、過敏性皮疹、血小板減少等該疾病常見不良反應(yīng)總發(fā)生率（3.70%）下降，即安全性相對于常規(guī)治療（12.35%）顯著提高。聯(lián)合用藥治療，降低了腸溶阿司匹林使用劑量，在提高用藥安全性方面作用顯著。

綜上研究，腸溶阿司匹林和低分子肝素聯(lián)合治療的子癇前期患者效果提升，凝血功能、血清學(xué)指標(biāo)和血流動力學(xué)指標(biāo)改善，提高治療安全性。