超聲引導下射頻消融術與微創切除術治療小肝癌的遠期預后比較*

王超，鄭柏，桂茂崇，陳小鵬，江元勛，紀杏怡

（海南省中醫院超聲科，海南?？?70203）

目前臨床上小肝癌的定義尚無統一標準，多指單個癌結節最大直徑或2個癌結節直徑之和≤3 cm的肝癌[1]。該病好發于中老年男性群體，多由肝臟的慢性損傷引發，如肝硬化、乙型肝炎、丙型肝炎等[2]。近年來，隨著人們生活節奏的加快、飲食結構的改變，小肝癌的發病率呈逐年遞增的趨勢[3]。以往臨床治療小肝癌，多以手術切除為主，效果較好，多數患者術后可長期生存，但對機體的損傷較大[4]。近年來，隨著消融技術的成熟，微波消融、射頻消融等新型技術逐漸應用于肝癌患者的治療，射頻消融是將電極刺入腫瘤，通過發射頻波，使局部溫度升高從而促使腫瘤細胞變性壞死，達到殺死腫瘤細胞的目的[5]。有研究證實，射頻消融術治療肝癌有效且安全，可減輕對肝臟功能的損傷。但也有部分研究指出，射頻消融術治療肝癌術后復發風險較高[6]。故目前對小肝癌治療方案的選擇，仍存在一定爭議。基于此本研究將80 例小肝癌患者分組治療，比較超聲引導下射頻消融術與微創切除術治療小肝癌的遠期預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月—2018年4月海南省中醫院接受治療的80 例小肝癌患者。根據自愿原則分為消融組和切除組，每組40 例。消融組患者中男性29 例，女性11 例；年齡45～74 歲，平均（57.48±5.29）歲；腫瘤直徑1～3 cm，平均（2.13±0.52）cm；Child-Pugh 分級：A 級24 例，B 級16 例；合并肝硬化25 例，乙型肝炎27 例。切除組患者中男性27 例，女性13 例；年齡45～75 歲，平均（56.82±5.18）歲；腫瘤直徑1～3 cm，平均（2.05±0.50）cm；Child-Pugh 分級：A 級26 例，B 級14 例；合并肝硬化24 例，乙型肝炎28 例。納入標準：①符合《原發性肝癌診療規范（2011年版）》[7]中原發性肝癌的診斷標準；②首次確診；③單發腫瘤直徑≤3 cm，或2 個癌結節直徑之和≤3 cm；④治療前未接受其他治療方案；⑤Child-Pugh 分級A 級或B 級。排除標準：①合并其他消化系統嚴重疾病者；②合并血液系統或免疫系統疾病者；③已發生肝外轉移者；④既往接受過腹部手術者。本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過。

1.2 方法

1.2.1 消融組患者接受超聲引導下射頻消融術治療，患者取平臥位，麻醉滿意后，采用消融穿刺探頭消融引導，病灶的位置及范圍確定后，引導消融針穿刺至病灶中央部位，根據病灶情況調整電壓及消融時間，射頻功率130～150 W，溫度≤120℃，消融直徑3～4 cm，覆蓋病灶周圍0.5～1 cm，時間15～20 min。對于直徑＜2 cm 的腫瘤采用一點兩處消融，對于直徑＞2 cm 的腫瘤，采用多點多針消融。治療結束后采用超聲造影觀察病灶清除是否徹底，若有殘余則立即補充消融。術后常規抗感染治療。

1.2.2 切除組患者接受微創切除術即腹腔鏡肝部分切除術治療?；颊呷∑脚P位，麻醉滿意后，建立人工氣腹，并對腹腔情況進行探查，進一步明確腫瘤具體位置及范圍。采用超聲刀將肝臟周圍韌帶組織分離，在距病灶2 cm 處設置切除線，將病灶所處肝葉及肝段切除，肝斷面采用雙極電凝止血處理，適當延長切口取出標本，關閉腹腔，結束手術。

1.3 評價指標

1.3.1 肝功能于術前、術后1 個月采集患者空腹靜脈血5 ml，分離血清后，采用博科BK-400 全自動生化分析儀（濟南歐萊博技術有限公司）測定肝功能指標[谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase,ALT）、總膽紅素（total bilirubin, TBIL）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase,AST）]。

1.3.2 腫瘤標志物于術前、術后1 個月采集患者空腹靜脈血5 ml，通過酶聯免疫吸附試驗測定兩組腫瘤標志物[癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（Glypican 3, GPC3）、甲胎蛋白（alpha-fetal protein,AFP）]水平。

1.3.3 循環腫瘤細胞（circulating tumor cell, CTC）和肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor, HGF）于術前、術后1 個月采集患者空腹靜脈血5 ml，采用雙抗體夾心法測定HGF 水平。通過化學發光微粒子免疫分析法富集腫瘤細胞，采用熒光原位雜交技術原理鑒別腫瘤細胞，從而測定外周血中CTC水平。

1.3.4 并發癥比較兩組患者并發癥總發生率，包括肝區疼痛、消化道出血、肝衰竭、胸腔積液、發熱等。

1.3.5 遠期預后患者均獲隨訪，開始時間為患者出院后，截止時間為患者死亡或出院后3年。比較兩組術后3年復發及生存情況。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者手術前后肝功能比較

兩組患者術前ALT、AST、TBIL 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者術后ALT、AST、TBIL 水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05），消融組低于切除組。見表1。

表1 兩組患者手術前后肝功能比較 （n=40，±s）

表1 兩組患者手術前后肝功能比較 （n=40，±s）

組別術后1個月77.17±12.43消融組ALT/（u/L）術前86.20±12.47 AST/（u/L）術前93.50±13.45術后1個月66.08±11.29 TBIL/（μmol/L）術前65.35±14.52術后1個月40.41±11.84 85.15±12.35 2.880 0.005切除組t 值P 值85.35±12.38 0.306 0.760 92.91±13.96 0.192 0.848 77.61±11.03 4.620 0.000 66.73±14.19 0.430 0.668 46.81±11.26 2.477 0.015

2.2 兩組患者手術前后腫瘤標志物比較

兩組患者手術前和手術后CEA、GPC3、AFP 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者手術前后腫瘤標志物比較 （n=40，±s）

表2 兩組患者手術前后腫瘤標志物比較 （n=40，±s）

組別術后1個月79.53±21.61消融組CEA/（μg/L）術前22.16±5.29 GPC3/（ng/L）術前240.46±38.32術后1個月8.13±3.64 AFP/（μg/L)術前248.90±43.81術后1個月71.35±16.34 80.24±20.93 0.149 0.882切除組t 值P 值21.87±5.37 0.243 0.809 238.43±40.02 0.232 0.817 8.30±3.55 0.211 0.833 251.73±42.90 0.292 0.771 73.20±15.59 0.518 0.606

2.3 兩組患者手術前后HGF、CTC比較

兩組患者術前HGF、CTC 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者術后HGF、CTC 水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05），消融組低于切除組。見表3。

表3 兩組患者手術前后HGF、CTC比較 （n=40，±s）

表3 兩組患者手術前后HGF、CTC比較 （n=40，±s）

組別HGF/（ng/L）術前0.62±0.14消融組術后1個月0.41±0.13 CTC/（個/ml）術前8.13±1.09術后1個月3.72±0.67 0.60±0.16 0.595 0.554切除組t 值P 值0.49±0.15 2.549 0.013 8.02±1.01 0.468 0.641 4.21±0.78 3.014 0.003

2.4 兩組患者術后并發癥比較

兩組患者術后并發癥發生率比較，差異有統計學意義（χ2=4.114，P=0.043），消融組低于切除組。見表4。

表4 兩組患者術后并發癥比較 [n=40，例（%）]

2.5 兩組患者遠期預后比較

消融組患者術后3年復發率為15.0%（6/40），術后3年總生存率為92.5%（37/40）；切除組患者術后3年復發率為17.5%（7/40），術后3年總生存率為90.0%（36/40）。兩組患者術后3年總生存率、術后3年復發率比較，差異無統計學意義（χ2=0.092 和0.157，P=0.762 和0.692）。

3 討論

肝癌早期癥狀不明顯，少數有腹部脹痛、體重驟減、發熱等癥狀，若未及時治療，則可能威脅患者生命[8]。肝癌多繼發于肝硬化、肝炎等基礎疾病，故對患者肝功能的影響較大，在臨床中不僅要保證病灶的清除效率，而且要盡可能減少對肝功能的損傷[9]。目前臨床治療肝癌的方案較多，如腹腔鏡肝切除術、肝移植、微波消融術、射頻消融術、放療、化療等，效果不一，對于治療方案的選擇仍存在一定爭議。以往研究將肝切除術作為治療肝癌的金標準，但切除術對機體損傷較大，且術后并發癥較多，加上部分患者肝功能、肝儲備功能較差，已無法耐受手術切除，故臨床接受手術切除的肝癌患者＜30%[10-11]。

射頻消融是新型物理消融技術，利用物理方法產生熱能，進而使腫瘤細胞滅活，其原理是通過在機體局部形成電流回路，促使腫瘤病灶及周圍組織中的極性大分子和離子高速震蕩，從而摩擦產生熱量，促使局部溫度升高，甚至可高達120℃，而溫度＞42℃腫瘤細胞就開始死亡，從而達到根除腫瘤細胞的目的[12-13]。局部高溫也可激活機體免疫功能，進一步加強其對腫瘤細胞的抑制[14]。另外，高溫下腫瘤供血血管也遭到破壞，進而切斷腫瘤細胞營養供應[15]。本研究結果顯示，消融組術后CEA、GPC3、AFP 水平與切除組比較無差異，提示超聲引導下射頻消融與微創切除術在殺傷腫瘤細胞上具有相似的效果。本研究結果顯示，消融組術后ALT、AST、TBIL 均低于切除組，提示相比腹腔鏡肝切除術，射頻消融可減少對肝功能的損傷。究其原因在于射頻消融操作簡單便捷，無需切除肝臟，避免手術切除對肝臟的不必要損傷。同時，在超聲引導下可對腫瘤位置、深度、寬度精準定位，使消融針穿刺至最滿意的位置，達到最佳消融效果[16-17]。

CTC 是指從腫瘤上脫落并進入人體外周血的腫瘤細胞，該類細胞與腫瘤細胞同樣具有高度異質性。部分CTC 可產生新的腫瘤，表現出癌癥干細胞的特性，部分則無病灶轉移風險，因此，CTC 在一定程度上可提示腫瘤病灶轉移、復發風險，遠端是否有腫瘤存在[18]。HGF 是一種多功能因子，對多種細胞生長、運動、形態具有一定的調節作用，可刺激肝細胞的增殖分化。同時，HGF 還可促使干細胞及其他細胞的生長，對各類腫瘤的侵襲轉移具有誘導作用[19-20]。本研究結果顯示，消融組術后HGF、CTC水平均低于切除組，提示超聲引導下射頻消融治療小肝癌可在一定程度上降低血清HGF、CTC 水平，超聲引導下射頻消融在減少術后復發轉移方面具有一定優勢。究其原因可能與以下幾點有關：①在腹腔鏡肝部分切除過程中，可能由于各種原因導致腫瘤細胞脫落，細胞腹腔種植或進入循環系統；②射頻消融術后經影像學檢查若有殘余，還可立即再次消融，甚至多次消融；③本研究中射頻消融范圍盡可能覆蓋病灶周圍1 cm，保證足夠消融范圍，保證消融的徹底性；④在超聲引導下可有效降低腫瘤破裂風險，并避免消融導致的腫瘤擴散[21-22]。但本研究結果顯示，兩組術后3年復發率無差異，可能與本研究樣本數量過少、隨訪時間過短等自身因素有關，仍需進一步研究論證。

綜上所述，與微創切除術相比，超聲引導下射頻消融治療小肝癌在減少肝功能損傷及術后并發癥方面具有一定優勢，且可在一定程度上降低HGF 和CTC水平，但兩者具有相似的遠期預后效果。