與臨床可能性相適應(yīng)的D-二聚體水平對(duì)急性肺血栓栓塞的診斷價(jià)值

劉佳明，鄭銳

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，沈陽(yáng) 110022）

目前，肺血栓栓塞最常用的確診方法是肺動(dòng)脈血管造影術(shù)（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA），該方法具有很高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值［1］。但CTPA也具有一定的弊端，包括輻射暴露，造影劑不良反應(yīng)，費(fèi)用高，患者在醫(yī)院滯留時(shí)間延長(zhǎng)［2-3］，以及某些地區(qū)CTPA過度應(yīng)用［4-7］。為避免不必要的胸部影像學(xué)檢查，目前臨床醫(yī)生主要通過肺血栓栓塞臨床可能性評(píng)估與D-二聚體相結(jié)合的方法排除肺血栓栓塞［5］。既往常用的標(biāo)準(zhǔn)診斷方法為WELLS評(píng)分為低危組（0～4分）且D-二聚體＜500 ng/mL的患者可除外肺血栓栓塞，其余患者則需進(jìn)一步完善CTPA檢查［8-9］。標(biāo)準(zhǔn)診斷方法對(duì)于肺血栓栓塞的診斷靈敏度很高，有文獻(xiàn)［10］報(bào)道可達(dá)100%，但其特異度較低［4］。近年來，國(guó)外相關(guān)研究［11-12］推薦應(yīng)用與臨床可能性相適應(yīng)的D-二聚體水平進(jìn)行急性肺血栓栓塞的診斷和排除診斷，包括YEARS研究中的“YEARS法”及D-二聚體分層法預(yù)測(cè)肺血栓栓塞研究（pulmonary embolism graduated D-dimer study，PEGeD study）中的“PEGeD法”。目前國(guó)內(nèi)尚無關(guān)于YEARS法、PEGeD法與標(biāo)準(zhǔn)診斷方法的對(duì)比研究，應(yīng)用YEARS法及PEGeD法排除肺血栓栓塞是否適合國(guó)內(nèi)人群尚無大樣本臨床研究。因此，本研究擬以CTPA為確診肺血栓栓塞的金標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)診斷方法、YEARs法及PEGeD法對(duì)肺血栓栓塞的診斷價(jià)值，以期尋找更優(yōu)的評(píng)估方法，降低肺血栓栓塞的誤診率、漏診率，同時(shí)減少CTPA的過度應(yīng)用。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2019年10月至2020年10月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院急診、門診及各住院病房中懷疑肺血栓栓塞且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例，共454例。其中，男274例，女180例，平均年齡（58.91±15.91）歲。通過CTPA確診肺血栓栓塞患者130例。收集所有患者的病史、臨床表現(xiàn)、D-二聚體及CTPA檢查結(jié)果。

納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床表現(xiàn)為突發(fā)胸痛、胸悶、氣短、咯血和暈厥等，并于本院行CTPA 檢查；行血漿D-二聚體水平檢測(cè)；資料完整能實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)診斷方法、YEARS法及PEGeD法評(píng)估。排除標(biāo)準(zhǔn)：CTPA檢查不能明確診斷為肺血栓栓塞的患者；既往確診肺血栓栓塞并規(guī)律治療的復(fù)查患者；病史記錄不詳且缺乏重要臨床資料者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 肺血栓栓塞：參考2018年中國(guó)《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》［13］。本研究以CTPA結(jié)果作為診斷肺血栓栓塞的金標(biāo)準(zhǔn)，將入組患者分為肺栓塞組和非肺栓塞組。影像學(xué)表現(xiàn)為肺動(dòng)脈內(nèi)造影劑的充盈缺損，作為診斷或排除亞段及亞段以上肺動(dòng)脈栓塞最準(zhǔn)確和有效的方法。

1.2.2 標(biāo)準(zhǔn)診斷方法：采用WELLS評(píng)分量表對(duì)入組患者進(jìn)行評(píng)分，0～4分為低危組，4.5～6分為中危組，≥6.5分為高危組。WELLS評(píng)分為低危組且D-二聚體＜500 ng/mL的患者可除外肺血栓栓塞，其余患者需進(jìn)行CTPA檢查。

1.2.3 PEGeD法：根據(jù)WELLS評(píng)分量表對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分，0～4分為低危組，4.5～6分為中危組，≥6.5分為高危組。WELLS評(píng)分為低危組且D-二聚體＜1 000 ng/mL，或中危組且D-二聚體＜500 ng/mL，可除外肺血栓栓塞。其余患者需進(jìn)行CTPA檢查。

1.2.4 YEARS法：根據(jù)2017 YEARS 法量表進(jìn)行評(píng)估，包括3條標(biāo)準(zhǔn)，即臨床表現(xiàn)提示深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT），咯血，肺血栓栓塞是最可能的診斷。如果血漿D-二聚體水平＜500 ng/mL或不符合上述各條標(biāo)準(zhǔn)且血漿D-二聚體水平＜1 000 ng/mL的患者可排除肺血栓栓塞，不建議行CTPA檢查。其余患者需行CTPA檢查。

1.3 肺血栓栓塞的評(píng)估

由一名醫(yī)生統(tǒng)計(jì)納入患者的病史、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查。由另一名醫(yī)生分別根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)診斷方法、YEARS法及PEGeD法對(duì)已統(tǒng)計(jì)的疑似肺血栓栓塞患者進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)上述3種方法的評(píng)估結(jié)果，分別篩選出推薦進(jìn)行CTPA檢查的患者及排除肺血栓栓塞的患者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。以CTPA結(jié)果為診斷肺血栓栓塞的金標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算3種診斷方法的靈敏度、特異度。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入454例疑似肺血栓栓塞患者，經(jīng)CPTA檢查確診肺血栓栓塞130例，CTPA結(jié)果陰性324例。2組患者在性別、年齡、心率、D-二聚體等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組患者WELLS評(píng)分及YEARS評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.001）。見表1。

2.2 標(biāo)準(zhǔn)診斷方法對(duì)肺血栓栓塞的診斷價(jià)值及其與CTPA的一致性分析

WELLS評(píng)分≤4分且D-二聚體＜500 ng/mL的患者（除外肺血栓栓塞）共128例，其中經(jīng)CTPA確診肺血栓栓塞患者6例。WELLS評(píng)分≥4.5或D-二聚體＞500 ng/mL的患者（建議進(jìn)行CTPA檢查）共326例，其中經(jīng)CTPA確診肺血栓栓塞患者124例。標(biāo)準(zhǔn)診斷方法對(duì)肺血栓栓塞診斷的靈敏度為95.38%，特異度為37.65%，與CTPA的Kappa值為0.228，一致性較差。

2.3 YEARS法對(duì)肺血栓栓塞的診斷價(jià)值及其與CTPA的一致性分析

經(jīng)YEARS法評(píng)估推薦進(jìn)行CTPA檢查的患者共262例，其中經(jīng)CTPA確診肺血栓栓塞的患者共107例。YEARS法排除肺血栓栓塞患者192例，其中經(jīng)CTPA確診肺血栓栓塞患者共23例。YEARS法診斷肺血栓栓塞的靈敏度為82.76%，特異度為52.16%，與CTPA的Kappa值為0.248，一致性較差。

2.4 PEGeD法對(duì)肺血栓栓塞的診斷價(jià)值及其與CTPA的一致性分析

經(jīng)PEGeD法評(píng)估推薦進(jìn)行CTPA檢查的患者共233例，其中經(jīng)CTPA確診肺血栓栓塞患者118例。PEGeD法排除肺血栓栓塞患者221例，其中經(jīng)CTPA確診肺血栓栓塞患者12例。PEGeD法診斷肺血栓栓塞的靈敏度為90.76%，特異度為64.50%，與CTPA的Kappa值為0.447，一致性強(qiáng)度為中度。

2.5 受試者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線分析

標(biāo)準(zhǔn)診斷方法、YEARS法、PEGeD法的ROC曲線下面積分別為0.665（95%CI：0.620～0.709），0.672（95%CI：0.627～0.715），0.776（95%CI：0.735～0.814）。PEGeD法與標(biāo)準(zhǔn)診斷方法、YEARS法比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＞2.58，P＜ 0.001）。標(biāo)準(zhǔn)診斷方法與YEARS法比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＜1.96，P＞0.05）。說明標(biāo)準(zhǔn)診斷方法、YEARS法、PEGeD法均可作為急性肺血栓栓塞的篩查手段，其中PEGeD法對(duì)肺血栓栓塞的整體診斷價(jià)值優(yōu)于其他2種方法。見圖1。

圖1 PEGeD法、YEARS法及標(biāo)準(zhǔn)診斷方法診斷肺血栓栓塞的ROC曲線Fig.1 ROC curves of the PEGeD algorithm，standard algorithm，and YEARS algorithm in diagnosis of pulmonary embolism

2.6 應(yīng)用不同診斷策略進(jìn)行CTPA檢查的數(shù)量

與標(biāo)準(zhǔn)診斷方法及YEARS法比較，PEGeD法可以明顯減少CTPA的檢查數(shù)量，且減少的主要為低危組和中危組患者。與標(biāo)準(zhǔn)診斷方法比較，YEARS法進(jìn)行CTPA的數(shù)量亦明顯減少，但減少了更多高危組患者。見表2。

表2 應(yīng)用不同診斷策略進(jìn)行CTPA的檢查數(shù)量Tab.2 The number of the CTPA tests performed of different diagnostic strategies

3 討論

急性肺血栓栓塞是全球第三大常見的心血管病死因，僅次于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和卒中，其年發(fā)病率為（39～115）/10萬［14］。既往文獻(xiàn)［15］表明，約有60%的肺血栓栓塞患者在死亡時(shí)不能明確診斷。隨著CTPA的普及，近年來肺血栓栓塞的診斷率明顯提高，但同時(shí)也存在CTPA過度應(yīng)用的問題［4-7］。為減少不必要的CTPA檢查，臨床上常用的方法是對(duì)疑似肺血栓栓塞的患者進(jìn)行臨床可能性評(píng)分及D-二聚體檢測(cè)。WELLS評(píng)分是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的肺血栓栓塞可能性評(píng)分方法［16-19］。目前臨床上常用的排除肺血栓栓塞的標(biāo)準(zhǔn)診斷方法為WELLS評(píng)分為低危且D-二聚體＜500 ng/mL，可排除肺血栓栓塞，無需進(jìn)行CTPA檢查［8-10，20］。本研究顯示，標(biāo)準(zhǔn)診斷方法診斷肺血栓栓塞的靈敏度（95.28%）較高，但特異度（37.65%）較低。因此，通過標(biāo)準(zhǔn)診斷方法并不能有效排除肺血栓栓塞，減少疑似肺血栓栓塞患者的CTPA檢查數(shù)量。近年來，國(guó)外研究［11-12］推薦應(yīng)用與臨床可能性相適應(yīng)的D-二聚體水平進(jìn)行肺血栓栓塞的診斷與排除診斷，常用的包括YEARS研究中的“YEARS法”及PEGeD研究中的“PEGeD法”。

YEARS法是2017年制定的疑似肺血栓栓塞簡(jiǎn)易評(píng)估方法，評(píng)估內(nèi)容包括DVT的癥狀、咯血、肺血栓栓塞是最可能的診斷，同時(shí)結(jié)合D-二聚體水平［11］。在2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)《急性肺血栓栓塞診斷與管理指南》［1］中引入了YEARS方案進(jìn)行肺血栓栓塞的診斷與排除診斷。既往研究［11］顯示，YEARS法可以減少48%不必要的CTPA檢查，而標(biāo)準(zhǔn)的診斷策略僅可減少34%。本研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)診斷方法（靈敏度95.28%，特異度37.65%）比較，YEARS方法的靈敏度（82.76%）較低，但特異度（52.16%）較高，2種診斷方案總體診斷價(jià)值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

PEGeD法是基于WELLS評(píng)分的臨床可能性評(píng)估與D-二聚體水平相結(jié)合的診斷方法，對(duì)D-二聚體＜1 000 ng/mL的低危組患者或D-二聚體＜500 ng/mL的中危組患者，可以排除肺血栓栓塞［12，21-23］。本研究結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)診斷方法（靈敏度95.28%，特異度37.65%）比較，PEGeD法診斷肺血栓栓塞的靈敏度（90.78%）略低，而特異性（64.50%）明顯升高，與CTPA的Kappa值為0.447，一致性明顯高于標(biāo)準(zhǔn)診斷方法（Kappa=0.228，P＜ 0.001）。研究［12］顯示，與標(biāo)準(zhǔn)診斷方法比較，PEGeD方案提高了通過D-二聚體排除肺血栓栓塞的百分比，由此未進(jìn)行胸部影像學(xué)檢查的比例從48.1%上升至65.7%，使胸部影像學(xué)檢查相對(duì)下降了33.9%，與本研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果顯示，與YEARS法（靈敏度82.76%，特異度52.16%）比較，PEGeD法的靈敏度（90.78%）和特異度（64.50%）均明顯升高，一致性檢驗(yàn)強(qiáng)度明顯高于YEARS法（P＜ 0.001）。與標(biāo)準(zhǔn)方法比較，PEGeD法及YEARS法均可提高診斷肺血栓栓塞的特異度，由此排除了更多疑似肺血栓栓塞的患者。既往研究［11-12，23-24］也認(rèn)為，YEARS方案及PEGeD方案均可減少不必要的胸部影像學(xué)檢查數(shù)量。但YEARS法診斷肺血栓栓塞的靈敏度較低，從而可能造成更多患者漏診［12，25］。這可能因YEARS法排除了更多臨床可能性評(píng)估為高危組的患者，而這部分人群肺血栓栓塞的可能性較高。通過ROC曲線計(jì)算AUC結(jié)果顯示，PEGeD法對(duì)疑似肺血栓栓塞患者診斷的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值總體優(yōu)于YEARS法及標(biāo)準(zhǔn)診斷方法。

綜上所述，建議對(duì)疑似肺血栓栓塞的患者由有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生進(jìn)行PEGeD法評(píng)估，更有利于排除低度可能性的患者，對(duì)于這部分患者不必急于行CTPA檢查，可動(dòng)態(tài)觀察D-二聚體水平及WELLS評(píng)分變化情況，由此可減少CTPA檢查的過度應(yīng)用。