阿替普酶在老年急性缺血性腦卒中溶栓治療中的療效及安全性分析

崔元良，楊金蘭

（南陽市唐河縣人民醫(yī)院，河南 南陽 473400）

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AST）作為老年常見的急性腦血管疾病，具有高致殘率及高死亡率的特點(diǎn)，臨床早期給予其有效治療極為重要。研究表明[1]，對(duì)于發(fā)病時(shí)間在4.5 h 內(nèi)的患者，阿替普酶靜脈溶栓治療可作為首選方案，迅速恢復(fù)血流灌注，改善患者預(yù)后。但考慮高齡是溶栓出血的危險(xiǎn)因素，對(duì)于老年AST 患者是否應(yīng)接受溶栓治療治療尚存在爭議。本研究探討阿替普酶對(duì)老年AST 患者的治療效果及安全性，具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抽選2019 年1 月—2020 年12 月該院收治的接受阿替普酶溶栓治療的老年AST 患者為觀察組（n=35），抽選同期該院收治的拒絕溶栓治療，接受阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治療的老年AST 患者為對(duì)照組（n=36）。觀察組男患17 例，女患18 例：年齡71～85 歲，平均年齡（76.6±4.3）歲；發(fā)病至溶栓時(shí)間2.5～4.5 h，平均（3.2±0.7）h；合并糖尿病者6 例，高血壓者8 例；部分前循環(huán)梗死20 例，后循環(huán)梗死15 例。對(duì)照組男患20 例，女患16 例：年齡70～83 歲，平均年齡（76.1±3.9）歲；發(fā)病至溶栓時(shí)間2.7～4.5 h，平均（3.5±0.6）h；合并糖尿病者7 例，高血壓者7 例；部分前循環(huán)梗死18 例，后循環(huán)梗死18 例。兩組性別、年齡、發(fā)病至溶栓時(shí)間等基礎(chǔ)資料無差異（P＞0.05），符合研究要求。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病時(shí)間確定，且≤4.5 h 者；②NIHSS 評(píng)分＞4 分，且＜25 分者；③患者確診為缺血性腦卒中，且明確的神經(jīng)功能缺損體征＞24 h；④降壓治療后，收縮壓≤180 mmHg，舒張壓≤100 mmHg；⑤認(rèn)知功能正常，可獨(dú)立完成NIHSS 評(píng)分者；⑥患者或家屬對(duì)研究目的知情，并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①目前存在活動(dòng)性出血；②CT 低密度影大于1/3 大腦半球，提示多腦葉梗死患者[2]；③患者近3 個(gè)月有頭部創(chuàng)傷或卒中史；④患者近一周有不宜壓迫部位的動(dòng)脈穿刺史；⑤血壓、血糖異常，且無法得到有效控制者；⑥近期規(guī)律服用抗凝藥物史；⑦具有急性出血傾向，血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L 患者；⑧CT 示顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形者；⑨臨床資料不完整者。

1.2 具體方法

入院后，兩組AST 患者均臥床休息，血壓≥200/110 mmHg 者給予降壓治療，血糖≥11.1 mmol/L或≤2.7 mmol/L 者給予血糖干預(yù)，CT 示腦水腫者給予適當(dāng)降壓治療。

對(duì)照組患者給予阿司匹林（批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H13024268）口服，100～300 mg/次，1 次/d。對(duì)不能耐受阿司匹林或存在阿司匹林抵抗的患者，可給予氯吡格雷（批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字 J20180029）口服，75 mg/次，1 次/d。觀察組患者接受注射用阿替普酶（批準(zhǔn)文號(hào)：S20160054）靜脈溶栓方案進(jìn)行治療，用藥劑量為0.9 mg/kg（最高用藥劑量90 mg），于1 min 內(nèi)持續(xù)靜脈推入總劑量的10%，余下劑量在60 min 內(nèi)用微量注射泵靜脈泵入。

1.3 指標(biāo)和判定標(biāo)準(zhǔn)

①統(tǒng)計(jì)兩組AST患者治療前、治療后24 h、7 d、14 d、3 個(gè)月的NIHSS 評(píng)分，總分42 分，評(píng)分越高提示神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重。②治療后3 個(gè)月使用改良Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)價(jià)兩組AST 患者預(yù)后情況，總分為6 分，其中0～2 分提示預(yù)后良好，＞2 分提示預(yù)后不良。③統(tǒng)計(jì)兩組AST 患者用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要為顱內(nèi)出血和其他部位出血（牙齦出血、呼吸道出血、胃腸道出血、皮下瘀斑、泌尿生殖器出血）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件為SPSS 20.0，NIHSS 評(píng)分為正態(tài)分布的計(jì)量資料，表達(dá)方式為（±s），使用LST-t檢驗(yàn)計(jì)算檢驗(yàn)值，預(yù)后情況、不良反應(yīng)為計(jì)數(shù)資料，表達(dá)方式為頻數(shù)和百分率，使用皮爾遜卡方計(jì)算檢驗(yàn)值，P＜0.05 代表差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前、治療后24 h、7 d、1 個(gè)月、3 個(gè)月的NIHSS 評(píng)分比較

治療后兩組24 h、7 d、14 d 及3 個(gè)月NIHSS 評(píng)分均低治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組NIHSS 評(píng)分情況統(tǒng)計(jì)[（±s），分]

表1 兩組NIHSS 評(píng)分情況統(tǒng)計(jì)[（±s），分]

分組 治療前 治療后24 h 治療后7 d 治療后14 d 治療后3 個(gè)月觀察組 15.20±2.34 10.24±3.23 7.45±3.45 5.87±2.34 2.34±1.10對(duì)照組 15.67±2.79 13.34±2.78 11.73±2.98 9.73±2.19 6.24±2.59 t 0.768 4.338 5.599 7.179 8.216 p 0.445 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 兩組患者預(yù)后情況統(tǒng)計(jì)

觀察組預(yù)后良好者30 例（88.57%），多于對(duì)照組的25 例（69.44%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.896，P=0.048）

2.3 兩組患者不良反應(yīng)情況統(tǒng)計(jì)

兩組患者均未發(fā)生顱內(nèi)出血，且出血事件均得到控制，未影響患者預(yù)后。觀察組牙齦出血3 例、胃腸道出血1 例、呼吸道出血1 例、皮下瘀斑2 例，共7 例。對(duì)照組牙齦出血2 例、呼吸道出血1 例、泌尿道出血1例，共4 例。觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.00%，高于對(duì)照組的11.11%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.071，P=0.301）

3 討論

3.1 阿替普酶在AST 溶栓治療中的作用機(jī)制

據(jù)統(tǒng)計(jì)，AST 占全部腦血管病的80%，每年因其死亡人數(shù)可高達(dá)440 萬，嚴(yán)重威脅人們的生命安全[3]。AST 的病因主要是血液供應(yīng)障礙，其病灶由中心壞死區(qū)和周圍的缺血半暗帶組成。不同于發(fā)生死亡的壞死區(qū)腦細(xì)胞，缺血半暗帶腦細(xì)胞因側(cè)支循環(huán)的存在可在一定時(shí)間內(nèi)仍保留活性[4]。作為纖維蛋白溶解藥，阿替普酶可及時(shí)恢復(fù)缺血半暗帶血流，逆轉(zhuǎn)該區(qū)損壞，恢復(fù)腦細(xì)胞活性和生理功能。半暗帶區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的存活時(shí)間既是阿替普酶進(jìn)行靜脈溶栓治療的時(shí)間窗，也是其在AST治療中發(fā)揮作用的理論基礎(chǔ)[5]。

3.2 阿替普酶在AST 溶栓治療中的安全性

自從1996 年美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)阿替普酶用于AST 溶栓以來，多個(gè)國家均在AST 治療指南中將其列為推薦藥物，其有效性和安全性得到大量文獻(xiàn)和臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證[6]。該研究中觀察組接受溶栓治療后神經(jīng)功能明顯改善，治療后30 天，其NIHSS 評(píng)分為（3.34±1.10）分，低于對(duì)照組，且觀察組預(yù)后良好占比85.71%，高于對(duì)照組69.44%，提示阿替普酶對(duì)老年AST 患者神經(jīng)功能改善作用確切，有助于預(yù)后的良性發(fā)展。

3.3 阿替普酶在AST 溶栓治療中的限制與對(duì)策

研究表明[7]，雖然阿替普酶溶栓治療是早期治療AST 最有效的方案，但是我國應(yīng)用阿替普酶進(jìn)行溶栓治療的老年AST 患者卻不足1.6%，此比例遠(yuǎn)低于西方發(fā)達(dá)國家。究其原因，有溶栓時(shí)間窗不足和出血風(fēng)險(xiǎn)兩個(gè)主要原因：①國內(nèi)指南規(guī)定，對(duì)于發(fā)病時(shí)間超過4.5 h 的患者，不宜采用阿替普酶進(jìn)行靜脈溶栓治療[8]。較之基層醫(yī)院，溶栓時(shí)間窗對(duì)三甲醫(yī)院的限制更多。②即使在溶栓時(shí)間窗內(nèi)，接受溶栓的AST 患者預(yù)后不良與出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)隨著時(shí)間延長而增加。研究表明[9]，溶栓后顱內(nèi)出血的發(fā)生率為4.7%～11.4%，其相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括糖尿病病史及高血糖、基線NIHSS評(píng)分過高、開始溶栓時(shí)間較遲、既往有阿司匹林服藥史、充血性心力衰竭史等。本次研究中觀察組患者未發(fā)生顱內(nèi)出血，其他部位出血均得到有效控制，未影響患者的治療與預(yù)后，也提示阿替普酶用于老年AST 患者溶栓治療安全性良好。

綜上所述，阿替普酶在老年AST 患者治療中療效確切，可明顯改善患者的神經(jīng)功能缺損情況，且安全性良好。但鑒于其具有出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，使用中應(yīng)對(duì)患者神經(jīng)功能進(jìn)行密切檢查，以確保溶栓的安全性。