溫針灸對高血壓腦出血恢復期氣虛血瘀患者S100B、MMP-9、Hcy及炎性因子水平的影響

吳林,張光彩,周曉暉,馮琦釩

（海南省中醫院,海口 570300）

高血壓腦出血是臨床常見的神經外科疾病,好發于50～60歲的中老年人,占全部卒中 10%～30%,具有起病急、病情重、死亡率高的特點[1]。腦出血后可因血腫占位效應引起腦組織水腫,加之受到血腫壓迫導致腦組織血供減少,從而引起相應供血組腦組織缺血缺氧,進而引起神經組織不可逆轉的損傷,引發偏癱甚至死亡[2]。研究表明,炎癥風暴不但存在于急性期,也是影響腦出血患者預后的重要因素,患者血清IL-6等促炎性因子水平升高,已成為評估炎癥反應嚴重程度的較敏感指標[3]。腦出血恢復期是本病治療的關鍵時期,西醫以對癥支持治療為主,有助于改善患者神經功能,幫助患者更好地回歸社會,但療效有限。中醫學認為中年后正氣日漸虧虛,加之患者既往合并慢性疾病較多,腦出血患者瘀血積聚腦部,清竅失養,進一步損傷正氣,從而形成氣虛血瘀證[4]。溫針灸是中醫特色外治法,具有溫陽散寒、通絡扶正功效,且操作方便。本研究采用溫針灸治療高血壓腦出血恢復期氣虛血瘀患者并觀察其療效,對其作用機制進行探討。

1 臨床資料

1.1 一般資料

納入的 98例高血壓腦出血恢復期氣虛血瘀患者均為2018年3月至2020年3月在海南省中醫院接受治療,采用隨機數字表法將其分為觀察組和對照組,每組49例。對照組中男28例,女21例;年齡45～73歲,平均（57±5.0）歲;體質量 55～92 kg,平均（69.18±5.84） kg;高血壓病程2～14年,平均（7.19±2.08）年;腦出血病程 30～42 d,平均（37.81±3.52） d;腦出血量12～28 mL,平均（19.06±3.71） mL;腦室出血12例,基底節出血29例,丘腦出血8例。觀察組中男27例,女 22例;年齡 44～75歲,平均（57±5）歲;體質量58～94 kg,平均（69.75±5.47） kg;高血壓病程2～13年,平均（7.64±2.27）年;腦出血病程30～45 d,平均（38.41±3.76） d;腦出血量 10～29 mL,平均（18.61±3.58） mL;腦室出血12例,基底節出血27例,丘腦出血10例。兩組一般情況比較差異無統計學意義（P＞0.05）,具有可比性。本研究經海南省中醫院醫學倫理委員會審核批準（倫理批號20171205）。

1.2 西醫診斷標準[5]

有高血壓病史,情緒激動或體力勞動后突發口眼歪斜,進展迅速,可伴有頭痛、惡心嘔吐、血壓急劇升高,嚴重時可出現偏癱、意識障礙及神經系統局灶癥狀,頭顱CT有助診斷。

1.3 中醫辨證標準[6]

氣虛血瘀型辨證標準為患者乏力明顯、氣短、食欲降低、大便溏,舌暗紅苔黃伴瘀斑,脈弦澀。

1.4 納入標準

①入院時均診斷為高血壓腦出血恢復期,且辨證為氣虛血瘀型;②均為初次接受治療;③與患者及其家屬溝通,并簽署知情同意書。

1.5 排除標準

①本研究受試藥物過敏者;②合并腦梗死、凝血功能障礙、精神障礙、嚴重感染、肝功能不全者;③腦出血發病前已存在下肢肌力障礙者。

2 治療方法

2.1 對照組

采用單純西醫常規藥物治療。予口服尼莫地平片（亞寶藥業,20 mg/片,國藥準字 H14022821）40 mg,每日 3次;胞二磷膽堿（大理藥業,0.5 g/支,國藥準字H53020287）1 g加入250 mL 5%葡萄糖注射液（四川科倫,250 mL/袋,國藥準字 H51020636）中,靜脈滴注,每日1次。

2.2 觀察組

在對照組治療基礎上聯合溫針灸。取百會、足三里、血海、三陰交、氣海為主穴;語言障礙加廉泉和雙側風池;上肢偏癱取患側肩髃、肩髎和外關;下肢取患側委中、環跳和陽陵泉。治療時患者取仰臥位,囑患者放松心情。穴位局部皮膚行常規消毒,采用一次性無菌毫針（0.25 mm×40 mm）進針。主穴足三里、血海、三陰交均為左右兩側交替取穴;采用斜刺法針刺百會穴,其余主穴均行直刺;氣海采用補法;其余主穴行平補平瀉法;針刺過程中詢問患者針感,患者感到施針處酸麻脹痛等感覺時即表示得氣;得氣后留針,并于5個主穴針尾處固定艾炷,囑患者留意皮膚感覺,避免燙傷皮膚。每次治療30 min,每日1次,每周一至周五治療（即每周治療5次）。

兩組均治療4周。

3 治療效果

3.1 觀察指標

3.1.1 血清基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9, MMP-9）、同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）、S100 蛋白（S100 protein,S100B）和腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）水平

治療前后分別抽取患者空腹靜脈血并予離心,離心半徑10 cm,速度3 800 r/min,均用酶聯免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay, ELISA）測定。MMP-9、Hcy采用上海研卉生物公司的試劑盒,S100B、BDNF采用南京建成生物公司研制的試劑盒。

3.1.2 血清白介素（interleukin, IL）-18和 IL-6水平

治療前后分別抽取患者空腹靜脈血并予離心,離心半徑10 cm,速度3 500 r/min,由武漢博士德公司提供試劑盒。

3.1.3 神經功能缺損評估（National Institutes of Health stroke scale, NIHSS）評分[7]

分別于治療前、治療2周后、治療后評估NIHSS評分。該評分由美國國立衛生研究院制定,由兩位工作5年以上醫師分別評估并求平均值,數值越高提示神經功能越差。

3.2 療效標準[6]

治愈：治療后NIHSS評分降幅達91%及以上。

顯效：治療后患者神經功能明顯改善,NIHSS評分降幅小于91%且不小于46%。

有效：治療后NIHSS降幅小于46%且不小于18%。

無效：治療后患者神經功能未改善,NIHSS評分降幅小于18%,甚至較前加重。

臨床總有效率＝[（治愈例數＋顯效例數＋有效例數）/總例數]×100%。

3.3 統計學方法

采用SPSS23.0統計軟件進行數據分析,統計時均采用雙側檢驗。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示,比較采用t檢驗;計數資料比較采用卡方檢驗。以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 兩組治療前后血清MMP-9、Hcy水平比較

由表1可見,兩組治療前血清MMP-9、Hcy水平比較,差異無統計學意義（P＞0.05）。與治療前比較,兩組治療后血清MMP-9、Hcy水平降低,差異均具有統計學意義（P＜0.05）;且觀察組治療后血清MMP-9、Hcy水平均低于對照組,差異均具有統計學意義（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后血清MMP-9、Hcy水平比較 （±s）

表1 兩組治療前后血清MMP-9、Hcy水平比較 （±s）

注：與同組治療前比較 1）P＜0.05

組別 例數 MMP-9（ng/mL） Hcy（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 49 29.47±4.39 15.13±2.791） 18.62±3.28 10.05±2.191）對照組 49 29.06±4.81 21.67±3.051） 18.25±3.67 15.04±2.291）t值 - 0.492 9.182 0.517 8.604 P值 - 0.513 0.000 0.487 0.000

3.4.2 兩組治療前后血清IL-18和IL-6水平比較

由表2可見,兩組治療前血清IL-18、IL-6水平比較,差異無統計學意義（P＞0.05）。與治療前比較,兩組治療后血清IL-18、IL-6水平降低,差異具有統計學意義（P＜0.05）;且觀察組治療后血清IL-18、IL-6水平均低于對照組,差異均具有統計學意義（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后血清IL-18和IL-6水平比較 （±s, pg/mL）

表2 兩組治療前后血清IL-18和IL-6水平比較 （±s, pg/mL）

注：與同組治療前比較 1）P＜0.05

組別 例數 IL-18 IL-6治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 49 37.61±4.51 15.07±2.141） 65.27±8.69 29.63±4.911）對照組 49 37.25±4.98 24.85±3.761） 65.86±8.15 41.69±6.071）t值 - 0.509 10.061 0.416 13.081 P值 - 0.495 0.000 0.590 0.000

3.4.3 兩組治療前后血清BDNF、S100B水平比較

由表3可見,兩組治療前血清BDNF、S100B水平比較,差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后,兩組血清BDNF水平均升高、血清S100B水平均降低,差異具有統計學意義（P＜0.05）;且觀察組血清 BDNF水平高于對照組（P＜0.05）、S100B 水平低于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后血清BDNF、S100B水平比較 （±s）

表3 兩組治療前后血清BDNF、S100B水平比較 （±s）

注：與同組治療前比較 1）P＜0.05

組別 例數 BDNF（ng/mL） S100B（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 49 29.69±4.98 49.16±4.381） 6.09±1.62 2.17±0.631）對照組 49 29.15±4.75 38.27±5.061） 6.27±1.48 4.09±0.871）t值 - 0.589 11.694 0.481 9.186 P值 - 0.415 0.000 0.524 0.000

3.4.4 兩組治療前后NIHSS評分比較

由表4可見,兩組治療前NIHSS評分比較,差異無統計學意義（P＞0.05）。與治療前比較,兩組治療2周后、治療后NIHSS評分均降低,差異均具有統計學意義（P＜0.05）;且觀察組治療2周后、治療后NIHSS評分均低于對照組,差異均具有統計學意義（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后NIHSS評分比較 （±s,分）

表4 兩組治療前后NIHSS評分比較 （±s,分）

注：與同組治療前比較 1）P＜0.05

組別 例數 治療前 治療2周后 治療后觀察組 49 16.45±2.35 11.04±1.751） 7.62±1.501）對照組 49 16.19±2.08 13.87±2.831） 10.45±1.861）t值 - 0.608 7.162 9.081 P值 - 0.397 0.000 0.000

3.4.5 兩組臨床療效比較

由表5可見,觀察組總有效率為91.8%,高于對照組的69.4%,兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

表5 兩組臨床療效比較 （例）

4 討論

高血壓腦出血患者經治療后仍可有后遺癥,已成為威脅人類健康的重要因素。腦出血恢復期病情相對穩定,是神經修復的重要時期,該階段療效直接影響疾病預后。炎癥反應參與高血壓腦出血發生,并且是影響預后的重要因素,即使恢復期也仍然存在,減輕炎癥反應、控制炎癥風暴對高血壓腦出血恢復期患者治療具有重要意義[8]。IL-18是一種常見的促炎性細胞因子,參與炎癥反應形成,多項研究表明缺血缺氧性腦損傷、腦出血患者血液中 IL-18表達活化,參與腦損傷發生[9-10]。IL-6由Th2細胞分泌,炎癥反應時其數值可顯著升高,可損傷血管內皮功能,使血小板功能活化,引起高凝狀態[11]。同時,IL-6在體內穩定性高,具有半衰期長的特點,因此對于炎癥反應嚴重程度診斷及評估診斷意義重大[12]。研究表明,IL-6可加重炎性滲出,引起組織水腫,其升幅與腦出血后腦水腫范圍呈現正相關[13]。

Hcy是急性心腦血管疾病發生的獨立危險因素,參與蛋氨酸代謝,Hcy高表達時可損傷血管內皮功能,促進 IL-6等促炎性因子分泌,加重炎癥反應,進而影響神經元細胞能量代謝,并阻礙受損神經元修復[14]。目前認為,MMP-9與腦出血后期并發癥發生關系密切,急性腦出血發生后受到血腫壓迫影響,卒中患者存在缺血缺氧,機體會出現炎性反應、氧化應激等反應,進而可使MMP-9表達活化[15]。MMP-9是一種由血管內皮細胞、中性粒細胞分泌的基質金屬蛋白酶家族成員,可加速血管平滑肌細胞遷移、增殖,浸潤細胞間質成分,可影響細胞外基質代謝,加速膠原纖維分解,為炎性因子擴散提供前提,并可破壞血腦脊液屏障,因此此類患者血液中 MMP-9水平顯著升高[16-17]。李琳瑕等[18]發現高血壓腦出血患者血液中MMP-9、IL-18水平升高,病情重度者明顯高于分級屬于中度者。本研究結果顯示,治療后觀察組血清MMP-9、IL-18、IL-6水平均低于對照組。

神經功能改善情況是評估此類患者臨床療效的關鍵指標,BDNF是機體內重要的神經因子,主要分布于腦部海馬齒狀回,在血液中也有一定數量分布,對于神經損傷評估具有較高的敏感性,是目前臨床常用于評估神經損傷的指標[19]。李婛等[20]在研究時發現急性腦卒中患者BDNF水平代償性提高,從而促進神經細胞修復。S100B蛋白是一種具有多種生物活性的神經因子,目前認為其主要分布于腦部神經膠質細胞和施旺細胞,血液中含量較低,卒中患者由于腦組織受損后 S100B蛋白可經血腦屏障進入外周血,因此是評估神經功能損傷的重要指標[21-22]。本研究結果顯示,治療后觀察組S100B水平低于對照組,BDNF更高。

本病屬中醫學“中風病”范疇,飲食不節、情志不調是本病的重要因素,中風急性期是由風痰上擾清竅所致,而正虛體質則是發病的基礎。中風發病急劇,可耗傷正氣,腦出血恢復期患者風痰等病邪已成為次要矛盾,此時正虛成為主要矛盾。恢復期患者瘀血尚未消散,瘀血不去新血不生,正氣日漸虧虛,最終形成氣虛血瘀證。針灸是中醫特色外治法。“偏枯,身偏不用而痛……病在分腠之間,巨針取之。”針灸具有扶正祛邪、調和陰陽、疏經通絡的功效,溫針灸在操作時將艾灸及針刺結合治療,將穴位刺激及溫熱刺激相結合,因而療效顯著。本研究采用溫針灸治療效果顯著,百會穴屬督脈,位于頭頂正中,針刺百會可起到開竅醒神、調和陰陽的功效,對于各類神志疾病有較好療效,是中風的常用治療穴位。三陰交為肝脾腎經交會穴,可調節陰經氣血,促進全身氣血通暢;血海為十二經之海,可調節全身氣血,促進臟腑功能恢復,且血海有養血、化瘀通絡功效,養血活血兼顧。足三里位于足陽明胃經,是機體重要的保健穴,可調節脾胃功能,促進氣血化生,使氣血生化有源,具有扶正益氣功效;氣海位于任脈,具有益氣健脾功效,與血海聯合應用氣血雙補。針刺氣海時采用補法,旨在加強其益氣功效。

本研究中觀察組采用常規西醫藥物治療聯合溫針灸,結果顯示治療2周后、治療后NIHSS評分均低于對照組;且觀察組總有效率高于對照組;表明常規西醫藥物治療聯合溫針灸可以提高臨床療效。溫針灸作用機制復雜[23-25],本研究主要包括溫針灸有助于降低IL-6、IL-18水平,抑制炎性滲出,減輕炎癥反應,從多途徑入手以減輕炎癥反應,促進腦組織修復;溫針灸可提高BDNF水平,促進神經功能修復。綜上,溫針灸聯合藥物治療可提高高血壓腦出血恢復期氣虛血瘀患者的臨床療效,有助于減輕腦出血恢復期患者炎癥反應,促進神經功能修復。