熱敏灸聯合西藥治療脾虛痰結型特發性中樞性性早熟的臨床研究

孫玉琴,孫亞梅,張清玉

（西南醫科大學附屬醫院,瀘州 646000）

特發性中樞性性早熟（idiopathic central precocious puberty, ICPP）是指女童 8歲、男童 9歲之前,病因不明的情況下,下丘腦-垂體-性腺軸功能提前啟動,使第二性征呈現、內外生殖器發育[1]。有數據顯示女性早熟發病率顯著高于男性,且女性中約80%～90%為ICPP[2]。若不及時治療可致患者骨骺提前愈合,影響其成年身高,還使患者產生自卑、不安心理,甚至導致早戀、過早發生性關系、早孕等[3]。促性腺激素釋放激素擬似物（gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRHa）是治療ICPP一線藥物,通過與垂體 GnRHa受體結合,阻礙自身分泌促性腺激素釋放激素的發揮效用,抑制促性腺激素分泌、釋放,以抑制性激素分泌[4]。但GnRHa治療價格昂貴,且存在不良反應[5]。近年中醫藥療法充分發揮辨證論治的特色,能一定程度糾正 ICPP,且安全性高,不良反應較少,臨床優勢明顯[6]。本研究采用熱敏灸聯合西藥治療脾虛痰結型女性ICPP,并與單純西藥治療比較。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年11月西南醫科大學附屬醫院收治的脾虛痰結型女性ICPP患者64例,采用隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組,每組32例。治療過程中,對照組脫落2例,觀察組脫落1例。最終納入分析為對照組30例、觀察組31例。兩組年齡、身高、體質量比較,差異無統計學意義（P＞0.05）,具有可比性,詳見表1。

表1 兩組一般資料比較 （±s）

表1 兩組一般資料比較 （±s）

組別 例數 平均年齡（歲） 平均身高（cm） 平均體質量（kg）觀察組 31 8±1 119.5±12.5 28.8±4.2對照組 30 8±2 117.9±10.8 29.4±3.7

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

參照《中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）》[7]中ICPP的診斷標準。①女性8歲前出現第二性征發育,或10歲前月經來潮;②年生長速率高于正常兒童;③B超顯示子宮、卵巢容積增大,最大卵泡直徑大于4 mm;④下丘腦-垂體-性腺軸功能啟動,性激素水平明顯升高;⑤無器質性病變。

1.2.2 中醫診斷標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]《中醫兒科臨床診療指南·性早熟（修訂）》[9]制定脾虛痰結型中醫辨證標準。主癥為乳房發育,有硬結,觸痛明顯,分泌物增多;或見月經。次癥為倦怠乏力,少氣懶言,食少納呆,形體偏胖,面色萎黃。舌淡,舌體胖大,苔白膩;脈滑。

1.3 納入標準

①符合上述西醫診斷標準和中醫診斷標準;②發病原因不明確,無器質性病變;③不超過10歲的女性;④符合 GnRHa應用指征;⑤既往未使用過性激素、GnRHa類藥物;⑥監護人知情同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①先天性甲狀腺功能減退、性腺減退等導致的性早熟者;②攝入含性激素類藥物或食物導致的性早熟;③合并有嚴重的心、肝、腎等功能不全者;④單純乳房早發育者。

1.5 剔除和脫落標準

①試驗過程中出現嚴重不良反應者;②監護人主動提出退出本試驗者;③未遵醫囑按時接受治療或服用其他藥物者。

2 治療方法

2.1 對照組

予單純西藥治療。予注射用醋酸曲普瑞林（益普生法國生物技術公司,國藥準字 H20090274）肌肉注射,90 μg/（kg·bw）,最大量為 3.75 mg,每 4 周肌肉注射1次,治療6個月。

2.2 觀察組

在對照組西藥治療的基礎上,予熱敏灸。取雙側足三里、陰陵泉、豐隆及氣海。患者取仰臥位,暴露穴位局部皮膚;點燃18 mm×200 mm灸條,在氣海、足三里、陰陵泉、豐隆穴周圍距離皮膚2～3 cm處用回旋灸、雀啄灸、溫和灸探查熱敏穴;出現透熱、擴熱、傳熱等灸感反應,即為熱敏穴。找到熱敏穴后,對其行持續溫和灸,直至灸感消失。隔日1次,治療6個月。

3 治療效果

3.1 觀察指標

3.1.1 乳房發育的Tanner分期[10]

治療前后分別評估患者乳房發育的Tanner分期。Ⅰ期僅為乳頭突出;Ⅱ期為乳暈增大著色,乳暈和乳頭微隆起;Ⅲ期為乳房和乳暈進一步增大,乳房大小超過乳暈;Ⅳ期為乳暈和乳頭突出于乳房之上,形成第二個隆起。

3.1.2 子宮容積、卵巢容積及最大卵泡直徑[11]

治療前后分別行B超檢查,測量子宮和卵巢的長、寬、厚度,通過公式[容積＝（π/6）×長度×寬度×厚度]計算子宮、卵巢容積;并測量最大卵泡直徑。

3.1.3 血清性激素水平

治療前后分別抽取患者空腹靜脈血 5 mL,采用化學發光法測定血清雌激素（estradiol, E2）、黃體生成素（luteinizing hormone, LH）、卵泡刺激素（follicle stimulatine gormone, FSH）水平。

3.1.4 血清胰島素樣生長因子 1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）、褪黑素（melatonin, MT）水平

治療前后分別抽取患者空腹靜脈血 5 mL,采用酶聯免疫法測定血清IGF-1、MT水平。

3.2 統計學方法

采用SPSS22.0統計軟件進行數據分析。計數資料比較采用卡方檢驗;等級資料比較采用秩和檢驗;符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示,比較采用t檢驗。以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

3.3 治療結果

3.3.1 兩組乳房發育Tanner分期比較

兩組治療前乳房發育Tanner分期比較,差異無統計學意義（Z＝0.455,P＞0.05）。兩組治療后乳房發育Tanner分期均較治療前改善（P＜0.05）,且觀察組治療后乳房發育 Tanner分期優于對照組（Z＝-2.039,P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組乳房發育Tanner分期比較 （例）

3.3.2 兩組治療前后子宮容積、卵巢容積、最大卵泡直徑比較

兩組治療前子宮容積、卵巢容積、最大卵泡直徑比較,差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組治療后子宮容積、卵巢容積、最大卵泡直徑較治療前減小（P＜0.05）,且觀察組治療后子宮容積、卵巢容積、最大卵泡直徑均小于對照組（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組治療前后子宮容積、卵巢容積、最大卵泡直徑比較 （±s）

表3 兩組治療前后子宮容積、卵巢容積、最大卵泡直徑比較 （±s）

注：與同組治療前比較 1）P＜0.05;與對照組比較 2）P＜0.05

組別 例數 時間 子宮容積（mL） 卵巢容積（mL） 最大卵泡直徑（mm）觀察組 31 治療前 3.42±0.53 2.60±0.61 4.49±0.85治療后images/BZ_104_1141_2806_1179_2855.png2.39±0.53images/BZ_104_1555_2806_1592_2855.png1.61±0.35images/BZ_104_2013_2806_2051_2855.png2.60±0.62對照組 30 治療前 3.51±0.50 2.72±0.49 4.44±0.84治療后images/BZ_104_1141_2950_1160_2999.png3.05±0.57images/BZ_104_1555_2950_1574_2999.png2.12±0.43images/BZ_104_2013_2950_2032_2999.png3.59±0.53

3.3.3 兩組治療前后血清E2、LH、FSH水平比較

兩組治療前血清E2、LH、FSH水平比較,差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組治療后血清E2、LH、FSH水平均較治療前降低（P＜0.05）,且觀察組治療后血清E2、LH、FSH水平低于對照組（P＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組治療前后血清E2、LH、FSH水平比較 （±s）

表4 兩組治療前后血清E2、LH、FSH水平比較 （±s）

注：與同組治療前比較 1）P＜0.05;與對照組比較 2）P＜0.05

組別 例數 時間 E2（pg/mL） LH（IU/L） FSH（IU/L）觀察組 31 治療前 34.37±7.72 2.66±0.75 4.54±0.80治療后 19.17±4.021）2） 1.02±0.331）2） 2.27±0.481）2）對照組 30 治療前 32.88±6.39 2.60±0.69 4.56±0.82治療后 25.11±4.881） 2.12±0.611） 2.67±0.501）

3.3.4 兩組治療前后血清IGF-1、MT水平比較

兩組治療前血清IGF-1、MT水平比較,差異無統計學意義（P＞0.05）。對照組治療后血清IGF-1水平較治療前降低（P＜0.05）,血清 MT水平較治療前無明顯變化（P＞0.05）。觀察組治療后血清IGF-1水平較治療前降低（P＜0.05）,血清 MT水平較治療前升高（P＜0.05）。觀察組治療后血清IGF-1、MT水平均優于對照組,差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表5。

表5 兩組治療前后血清IGF-1、MT水平比較 （±s）

表5 兩組治療前后血清IGF-1、MT水平比較 （±s）

注：與同組治療前比較 1）P＜0.05;與對照組比較 2）P＜0.05

組別 例數 時間 IGF-1（ng/mL） MT（pg/mL）觀察組 31 治療前 370.69±57.43 14.02±2.46治療后 161.59±29.111）2） 16.44±2.351）2）對照組 30 治療前 352.05±65.96 13.37±1.75治療后 206.89±32.921） 14.33±2.47

4 討論

特發性中樞性性早熟是無中樞器質性病變、病因不明的中樞性性早熟,其發病與遺傳、神經內分泌、代謝、環境和社會等因素密切相關[12]。下丘腦-垂體-性腺軸提前發動,功能亢進,下丘腦促性腺激素釋放激素分泌增多,特異性與垂體上的受體結合,刺激 LH、FSH合成與釋放,兩者作用于性腺,刺激性腺類固醇激素的分泌,導致性腺、性器官發育及第二性征的出現[3]。注射用醋酸曲普瑞林是 GnRHa類藥物,可降低患者血清性激素水平,但有嚴格的適應證要求,且價格昂貴,長期皮下注射可出現注射部位局部疼痛、炎癥反應、無力等不良反應,還可能影響患者生育功能、甲狀腺功能,導致骨質疏松[13]。

近年有研究顯示,IGF-1、MT與ICPP發病有重要關聯。下丘腦-垂體-性腺軸的提前發動不僅增加性激素分泌,還使生長激素呈脈沖幅度分泌,生長激素刺激肝細胞膜上的生長激素受體,促進 IGF-1生成[14]。IGF-1可負反饋調節患者生長軸活動,又可通過能量代謝途徑,調節下丘腦-垂體對促性腺激素釋放激素的釋放,最終將導致患者生長發育提前[15]。研究表明,IGF-1水平越高的女性患者月經初潮年齡越小,說明IGF-1水平可反映青春期啟動時間及生長速度[16]。MT是松果體合成分泌的一種神經內分泌激素,可調節人體生長發育。MT作用于下丘腦-垂體,可減弱促性腺激素釋放激素神經元的敏感性,下調促性腺激素釋放激素 mRNA,減少促性腺激素釋放激素神經元的合成、釋放,降低LH水平,從而抑制性發育[17]。有實驗研究表明,中藥干預中樞性性早熟模型大鼠,可通過上調血清 MT水平及其受體mRNA表達,以抑制下丘腦-垂體-性腺軸啟動,達到治療目的[18]。可見,IGF-1、MT在ICPP發病中扮演重要角色,調節IGF-1、MT水平可能是抑制下丘腦-垂體-性腺軸提前啟動、治療ICPP的重要靶點。

女性ICPP可歸納為中醫學“天癸萌發過早”,臨床表現以乳房發育為主的屬“乳疬”,月經提前來潮的屬“月經先期”,病位多責之腎、脾、肝,多與先天稟賦不足及后天失于調養有關[19]。脾為后天之本,主運化水谷精微及水濕。小兒脾常不足,若偏嗜肥甘厚膩,損傷脾胃,則脾失健運,水濕壅滯,聚濕成痰,痰濕阻絡,氣血運行不暢,沖任失調,引動天癸早至,第二性征提前出現,且兼見形體肥胖、口中黏膩、苔膩、脈濡等。可見,脾虛痰結證是 ICPP的常見證型,臨床治療多以健脾燥濕、化痰散結為法[20]。

熱敏灸是艾灸熱敏穴為主要特點的新型艾灸療法,講究經氣感傳、氣至病所,遵循“消敏定量”的灸量標準,即以“熱敏灸感消失為度”確定個體化施灸時間,以提高灸療療效[21]。本研究選氣海、足三里、陰陵泉和豐隆穴。氣海是肓之原穴,有益氣、理氣、調經功效;足三里為胃經合穴,有健脾和胃、運化水濕、扶正培元、補益氣血之效;陰陵泉為脾經合穴,可健脾利濕;豐隆是胃經絡穴,為治痰要穴,健脾化痰、和胃理氣。諸穴相配,共奏健脾理氣、燥濕化痰之功。

本試驗結果顯示,兩組治療后乳房發育的Tanner分期均改善,且觀察組治療后乳房發育的Tanner分期優于對照組;兩組治療后子宮容積、卵巢容積、最大卵泡直徑均較治療前減小,且觀察組治療后子宮容積、卵巢容積、最大卵泡直徑均小于對照組;兩組血清E2、LH、FSH水平均較治療前降低,且觀察組治療后血清E2、LH、FSH水平低于對照組。表明熱敏灸聯合西藥治療脾虛痰結型女性 ICPP可改善患者乳房發育,減小子宮容積、卵巢容積、最大卵泡直徑,調整性激素水平。觀察組治療后血清IGF-1水平較治療前降低,血清MT水平較治療前升高,且觀察組治療后血清IGF-1、MT水平均優于對照組。表明熱敏灸聯合西藥治療可改善患者血清IGF-1、MT水平,其作用機制可能與此相關。

綜上,熱敏灸聯合西藥治療脾虛痰結型女性 ICPP可改善患者乳房發育,減小子宮容積、卵巢容積、最大卵泡直徑,調整性激素水平,可能與其改善血清IGF-1、MT水平有關。