多西他賽、雷替曲塞治療無法手術胃癌患者的療效及作用機制

單探幽，孫佳春，李婉瑩

河南科技大學第一附屬醫院腫瘤內科，河南 洛陽 471003

胃癌是臨床常見的消化系統惡性腫瘤之一，具有較高的發病率、病死率。由于胃癌早期缺乏特異性癥狀及簡便無創的診斷方法，多數患者就診時已至晚期，失去最佳的手術治療時機，預后較差，化療是此類患者的首選治療方法。腫瘤細胞浸潤、轉移是引起胃癌患者病情進展和死亡的主要原因，dickkopf WNT 信號通路抑制劑1（dickkopf WNT signaling pathway inhibitor 1，DKK1）、三葉 因 子3（trefoil factor 3，TFF3）是 調 節WNT/βcatenin 信號通路的關鍵因子，與腫瘤病情發展密切相關。內皮抑制蛋白（endostatin）是一種功能強大的血管生成抑制因子，可阻止新生血管形成而抑制腫瘤組織生長和轉移。紫杉醇類藥物聯合氟尿嘧啶類藥物是目前臨床治療晚期胃癌的常用化療方案，多西他賽屬于紫杉醇類抗腫瘤藥物，在小細胞肺癌、胃癌、胰腺癌等治療中應用較多。雷替曲塞是治療直腸癌、胃癌的一線化療藥物，在控制病情進展、延長生存期等方面具有良好的效果。本研究探討多西他賽聯合雷替曲塞治療無法手術的晚期胃癌患者的療效及對血清DKK1、TFF3、endostatin 水平的影響，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2014 年6 月至2016 年12 月河南科技大學第一附屬醫院收治的92 例無法接受手術治療的晚期胃癌患者作為研究對象。納入標準：①胃癌的診斷標準參考《胃癌診療規范（2011 年版）》；②年齡≥18 歲；③經胃鏡取活組織病理學檢查證實病情；④化療周期≥3 個。排除標準：①術后復發胃癌；②合并其他部位惡性腫瘤；③伴有胃腸道梗阻、穿孔及出血等；④中途退出研究、放棄治療。采用隨機數字表法將92 例晚期胃癌患者分為研究組和對照組，每組46 例。研究組中，男26 例，女20例；年齡51～77 歲，平均（64.5±5.8）歲；TNM 分期：ⅢB 期27 例，Ⅳ期19 例；美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分：0 分8 例，1 分29 例，2 分9 例；退出研究1例。對照組中，男21 例，女25 例；年齡50～79 歲，平均（63.2±4.7）歲；TNM 分期：ⅢB 期31 例，Ⅳ期15例；ECOG 體力狀況評分：0 分11 例，1 分30 例，2 分5 例；退出研究2 例。兩組患者各基線特征比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 化療方法

對照組患者采用多西他賽聯合5-氟尿嘧啶治療，靜脈注射多西他賽75 mg/m，第1、8、15 天；靜脈滴注5-氟尿嘧啶0.5 g/m，第1～5 天；21 天為1 個化療周期。研究組患者采用多西他賽聯合雷替曲塞治療，多西他賽用法、用量同對照組；靜脈推注雷替曲塞2.5 mg/m，第1天；21天為1個化療周期。兩組患者均連續治療3個化療周期后評價療效。

1.3 血清指標檢測

檢測兩組患者化療前后血清endostatin、DKK1、TFF3 水平。分別于化療前、化療3 個周期后抽取患者空腹外周靜脈血3 ml，不抗凝，室溫放置30 min，以3000 r/min 轉速離心10 min，分離血清后分裝于3 個Eppendorf 管，置于-80 ℃冰箱保存備用，標本避免反復凍融。統一采用雙抗體夾心法酶聯免疫吸附試驗檢測血清endostatin、DKK1、TFF3 水平。

1.4 評價標準

化療后，按照實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）進行評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、疾病進展（PD）；CR+PR 為治療有效。

不良反應參考美國國立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）常見不良反應事件評價標準4.0 版（common terminology criteria for adverse event 4.0，CTCAE4.0）分為1 級（輕度）、2 級（中度）、3 級（嚴重，有醫學意義但是不危及生命）、4 級（危及生命）、5 級（死亡）。本研究將≥2 級的不良反應納入統計。

對兩組患者進行2 年隨訪，觀察兩組患者的生存率及生存時間。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 近期療效的比較

化療后，研究組患者總有效率為75.56%（34/45），高于對照組的52.27%（23/44），差異有統計學意義（

χ

=5.237，

P

＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效

2.2 血清endostatin、DKK1、TFF3 水平的比較

化療前，兩組患者血清endostatin、DKK1、TFF3水平比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）；化療后，研究組患者血清DKK1、TFF3 水平均低于對照組，endostatin 水平高于對照組，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者血清endostatin、DKK1、TFF3 水平的比較

2.3 不良反應發生情況的比較

研究組患者惡心嘔吐、骨髓抑制發生率均低于對照組，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）；兩組患者關節酸痛、血小板減少、周圍神經炎發生率比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者不良反應發生情況的比較

2.4 生存情況的比較

隨訪24 個月，研究組和對照組患者各有1 例失訪；研究組患者的死亡率為80.00%（36/45），與對照組的90.91%（40/44）比較，差異無統計學意義（

χ

=2.123，

P

＞0.05）。研究組患者中位生存時間為22.0個月，長于對照組的17.0 個月，差異有統計學意義（Log-rank=5.104，

P

=0.017）。（圖1）

圖1 研究組（n=45）與對照組（n=44）患者的生存曲線

3 討論

胃癌的病因至今尚未完全闡明，多數學者認為幽門螺桿菌感染、吸煙、飲食習慣、遺傳等因素與胃癌的發生密切相關。中國是胃癌發病率、病死率較高的國家之一，可能與中國的飲食習慣有關。由于胃癌早期不易被發現，多數患者發現時己至晚期，手術往往只能達到解除梗阻的目的，不能根治性切除腫瘤?；熓峭砥谖赴┗颊叩某Ｓ弥委煼椒ǎ驯蛔C實單藥有效的化療藥物包括氟尿嘧啶、鉑類、紫杉醇類、蒽環類、絲裂霉素、伊立替康、卡培他濱等，臨床常采用聯合化療方案以提高化療效果。

多西他賽是一種紫杉醇類藥物，可通過加強微管蛋白聚合抑制其解聚，形成微管束而影響腫瘤細胞有絲分裂。黃超和金鍔研究發現，多西他賽治療晚期胃癌可延長患者生存時間。雷替曲塞是一種特異性胸苷酸合酶抑制劑，屬于抗代謝的葉酸類似物。胸苷酸合酶參與人體脫氧核糖核酸的生物合成，雷替曲塞可通過抑制胸苷酸合酶而引起腫瘤細胞凋亡，在消化系統惡性腫瘤的治療中比較常用。張智等研究發現，雷替曲塞在提高近遠期療效、延長生存期等方面優于5-氟尿嘧啶。

本研究中采用多西他賽聯合雷替曲塞治療的患者總有效率高于采用多西他賽聯合5-氟尿嘧啶治療的患者，中位生存時間長于采用多西他賽聯合5-氟尿嘧啶治療的患者；兩組隨訪24 個月期間的死亡率比較，差異無統計學意義。這一結果提示，多西他賽聯合雷替曲塞治療無法手術的晚期胃癌可更好地控制腫瘤病情進展，延長患者的生存時間。這一結果與已有的臨床研究結論基本一致。這是由于雷替曲塞是一種抗代謝類葉酸類似物，與5-氟尿嘧啶相比，雷替曲塞可直接、特異性抑制胸苷酸合酶，阻止胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽的合成，進而影響腫瘤細胞DNA 合成，促進腫瘤細胞凋亡，與多西他賽聯合用藥時可通過不同的作用途徑發揮協同抗腫瘤作用。

腫瘤的浸潤、轉移是一個復雜的生理、病理過程，新生血管形成在這一過程中發揮重要作用。endostatin 是體內膠原ⅩⅧ的裂解產物，具有較強的抑制血管內皮細胞生長作用。DKK1 是一種分泌類蛋白，可抑制WNT/β-catenin 信號通路，影響酪氨酸磷酸化及下游關鍵信號因子而促進腫瘤細胞增殖。TFF3 在胃腸道惡性腫瘤中高表達，參與胃腸道損傷細胞的修復、重建，也參與抑制WNT/β-catenin 信號通路。DKK1 和TFF3 均是惡性腫瘤病情進展的重要標志物，可作為療效評估、預后判斷的輔助指標。本研究中采用多西他賽聯合雷替曲塞治療患者化療后血清DKK1、TFF3 水平均低于采用多西他賽聯合5-氟尿嘧啶治療患者，endostatin 水平高于采用多西他賽聯合5-氟尿嘧啶治療患者。這一結果提示，多西他賽聯合雷替曲塞治療無法手術的晚期胃癌可通過抑制新生血管形成、抑制WNT/β-catenin 信號通路等途徑發揮抗腫瘤作用。

化療藥物的不良反應是影響患者依從性、加重免疫功能下降的重要原因，因此在臨床選擇化療藥物時應首選高效、低毒的藥物。本研究發現，采用多西他賽聯合雷替曲塞治療并不會提高關節酸痛、血小板減少、周圍神經炎發生率，同時可降低惡心嘔吐、骨髓抑制發生率，與多西他賽聯合5-氟尿嘧啶方案相比，具有更好的安全性。

臨床對于無法手術的晚期胃癌的治療目標是控制病情進展速度、延長患者生存時間，目前臨床對于晚期胃癌的化療并無統一的方案，本研究采用多西他賽聯合雷替曲塞治療，在有效性和安全性方面優于多西他賽聯合5-氟尿嘧啶方案。本研究還通過檢測血清endostatin、DKK1、TFF3 水平初步推測，抑制新生血管形成、抑制WNT/β-catenin 信號通路可能是多西他賽聯合雷替曲塞的抗腫瘤作用機制之一。

綜上所述，多西他賽聯合雷替曲塞治療無法手術的晚期胃癌患者較多西他賽聯合5-氟尿嘧啶更具有優勢。