恩格列凈對2型糖尿病合并冠心病患者心室重構的影響

尹曉康, 張繼平, 朱育剛, 申紅霞, 王德峰

(1.河北工程大學臨床醫學院， 河北 邯鄲 056002；2.邯鄲市中心醫院, 河北 邯鄲 056001；3.河北工程大學附屬醫院 內分泌科, 河北 邯鄲 056029)

2型糖尿病( type 2 diabetes mellitus, T2DM)是代謝紊亂疾病。在我國成人糖尿病患者有1.14億[1]，世界糖尿病患者人數估計在2040年達到6.42億[2]。糖尿病患者冠心病(coronary heart disease，CHD)發病率是正常人的2～4倍，70%以上糖尿病患者死于心血管并發癥。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2)抑制劑能作用于腎小管影響葡萄糖重吸收，使尿糖排出增多，血糖降低，且對心血管有益。目前SGLT2抑制劑對心臟的作用機制還未完全研究清楚，本研究通過對恩格列凈對T2DM合并CHD患者臨床效果的觀察，探討SGLT2抑制劑是否能逆轉T2DM合并CHD患者的心室重構，尋找針對T2DM合并CHD患者更為合理的治療方案，從而改善患者預后，提高生活質量。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2018年1月至2020年6月河北工程大學附屬醫院內分泌科收治的T2DM合并CHD患者128例，男性70例，女性58例。

1.2納入標準 ①本試驗選入的患者均符合1999年WHO的T2DM診斷標準；②患者均合并穩定性CHD。糖尿病的診斷依據是血糖和臨床癥狀。當空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)≥7.0 mmol/L或餐后血糖≥11.1 mmol/L，具有典型癥狀即可確診糖尿病；沒有典型癥狀者，隔天重復測定一次血糖仍達以上值者或糖耐量試驗2小時血糖≥11.1 mmol/L者也可以確診為糖尿病。根據穩定性CHD診斷與治療指南(2018年)[3]，穩定性CHD包括急性冠狀動脈綜合征之后穩定的病程階段、慢性穩定性勞力型心絞痛和缺血性心肌病。

1.3排除標準 ①1型糖尿病、其他特殊類型糖尿病、妊娠糖尿病；②合并高血壓心臟病、先天性心臟病、風濕性心臟病、心肌病等其他心血管疾病；③存在嚴重肝病、其他內分泌及代謝病、嚴重感染、癌癥；④合并嚴重血液系統疾病、免疫系統疾病；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥心力衰竭、心肌梗死。

本試驗已通過我院倫理委員會(2018[k]017)，參與本試驗的患者已簽知情同意書。

1.4方法 將128例符合上述標準的T2DM合并CHD患者隨機分為試驗組和對照組兩組，每組64例，試驗組和對照組患者性別、年齡、病程及體質量指數無統計學意義。見表1。

表1 兩組一般資料比較

對照組給予二甲雙胍和(或)阿卡波糖和(或)格列美脲和(或)β受體阻滯劑和(或)他汀類藥物和(或)抗血小板藥物治療；試驗組給予上述口服藥加恩格列凈治療。常規口服降糖藥從小劑量服用，依據血糖值逐步調節藥物劑量，使FBG 4.4～7.0 mmo/L，餐后2小時血糖(2 h postprandial glucose, 2 hPG)<10 mmol/L，常規降糖藥物劑量達到最高而血糖依然不達標者則終止試驗，療程12周。恩格列凈選擇上海勃林格殷格翰藥業有限公司制造的歐唐靜，劑量是早晨10 mg，每日1次，空腹或進食后服用。

患者需每日測指尖末梢血糖7次，依據測得的血糖值調節第二天降糖藥物劑量，直至達標。本試驗按照《2型糖尿病患者個體化血糖控制目標和藥物治療》，對糖尿病并發癥患者進行血糖調控。本次試驗患者的血糖需達到預期值：FBG 6.1～7.0 mmol/L，2 hPG 7.8～10.0 mmol/L，HbA1c 6.5%～7.0%。

試驗療程12周。在治療前后測定SBP、DBP、FBG、2 hPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、BNP、肌鈣蛋白I、CK-MB、左心室射血分數(left ventricular ejection fraction, LVEF)、左心室收縮末期容積(left ventricular end-systolicvolume, LVESV)、左心室舒張末期容量(left ventricular end-diastolic volume, LVEDV)、室間隔厚度(interventricular septum, IVS)、左心室收縮末期內徑(left ventricular end systolic diameter, LVESD)、舒張末期前后徑(left ventricular end-diastolic dimension, LVEDD)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall, LVPW)、左室短軸縮短率(left ventricular fraction shortening, LVFS)、空腹胰島素(FINS)、C肽、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、胰島素分泌指數(HOMA-β)。使用葡萄糖氧化酶法測出試驗患者血糖；用糖化血紅蛋白儀測定HbA1c。使用羅氏公司胰島素劑盒測定胰島素。

采用河北工程大學附屬醫院超聲室彩色多普勒超聲心動圖檢查儀，由兩名專業心臟彩超醫師檢測入選患者，測量患者LVEDV、LVESV、LVEF、LVFS、LVEDD、LVESD、IVS、LVPW，通過這些數值比對來衡量心室重構。

所有入選患者早晨抽取空腹靜脈血，在3 000 r/min離心下取血清，在河北工程大學附屬醫院檢驗科檢測FBG、2 hPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、BNP、肌鈣蛋白I、CK-MB、FINS、C肽。

胰島β細胞功能以HOMA-β來表示，可以用公式算出HOMA-β=20×FINS/(FBG-3.5)；HOMA-IR用于評價胰島素抵抗，HOMA-IR=(FINS×FBG)/22.5。

2 結 果

2.1血糖與血壓結果比較 兩組FBG、2 hPG、HbA1c、SBP、DBP在治療前比較差別無統計學意義。通過12周的治療后，與治療前相比較，兩組患者的FBG、2 hPG、HbA1c、SBP、DBP均明顯下降，且與對照組比較，試驗組患者的FBG、2 hPG、HbA1c、SBP、DBP水平下降更明顯(P<0.05)，見圖1～5。

圖1 兩組FBG效果比較 圖2 兩組2 hPG效果比較 圖3 兩組HbA1c效果比較 圖4 兩組SBP效果比較 圖5 兩組DBP效果比較 注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.2BNP、肌鈣蛋白I、CK-MB檢測結果比較 兩組BNP、肌鈣蛋白I、CK-MB比較差異無統計學意義(P>0.05)。12周治療后，兩組BNP、肌鈣蛋白I、CK-MB比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組BNP、肌鈣蛋白I、CK-MB變化比較s)

2.3血脂檢測結果比較 兩組TC、TG、LDL-C在治療前結果差異無統計學意義。通過治療，兩組TC、TG、LDL-C水平都下降明顯，且試驗組TC、TG、LDL-C水平同對照組比較下降更顯著(P<0.05), 見圖6～8。

圖6 兩組TC檢測結果比較 圖7 兩組LDL-C檢測結果比較 圖8 兩組TG檢測結果比較 注：與治療前比較，*P<0.05，與對照組比較，#P>0.05

2.4胰島功能檢測結果比較 兩組FINS、C肽、HOMA-β、HOMA-IR在治療前檢測水平差異無統計學意義。治療后，兩組患者FINS、C肽、HOMA-β水平同治療前比較顯著上升，HOMA-IR水平比治療前顯著下降，且試驗組FINS、C肽、HOMA-β水平與對照組比較升高更顯著，試驗組HOMA-IR水平與對照組比較下降更顯著(P<0.05)，見圖9～12。

圖9 兩組FINS檢測結果比較 圖10 兩組C肽檢測結果比較 圖11 兩組HOMA-β檢測結果比較 圖12 兩組HOMA-IR的檢測結果比較 注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.5心臟功能檢測結果比較 治療前，兩組LVEDV、LVESV、LVEF、LVFS、LVEDD、LVESD、IVS、LVPW比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療12周后，兩組LVEDV、LVESV、LVEDD、LVESD、IVS、LVPW水平都有明顯的下降，LVFS水平明顯升高(P<0.05)；LVEF水平沒有顯著改變。與對照組比較，試驗組的LVEDV、LVESV、LVEDD、LVESD、IVS、LVPW降低更顯著，LVFS升高更顯著(P<0.05)，LVEF無明顯變化(P>0.05)，見表3。

表3 兩組心臟功能檢測結果比較s)

3 討 論

本研究結果顯示，隨著血糖水平的達標，兩組血壓、血糖、心臟功能、胰島功能指標均較治療前均有改善，且恩格列凈治療組較對照組改善更顯著。表明恩格列凈對T2DM合并CHD患者的治療效果較常規口服降糖藥物更好，可作為糖尿病合并CHD患者首選治療方法。恩格列凈可改善心血管功能，改善心室重構，但機制還沒有完全解釋清楚，需做更深入的研究，如通過建立相似動物模型來進一步明確其機制。

相關研究表明，SGLT2抑制劑抑制心肌Na+-H+交換泵的表達，增加線粒體中鈣離子水平；抑制心肌成纖維細胞分化，抑制膠原纖維合成[4]，抑制巨噬細胞在心肌間質中浸潤[5]，抑制前纖維化關鍵標志物表達，抑制基質重構[6]。SGLT2抑制劑使細胞代謝從葡萄糖氧化向脂肪酸氧化和脂肪分解方向轉移[7]，其降低的間質液體量為血液量兩倍[8]，可以使體質量6個月減少2～4 kg[9]，并抑制內臟周圍脂肪組織積聚，減少瘦素水平，增加脂聯素分泌[10]。SGLT2抑制劑降低去甲腎上腺素含量，減弱交感神經纖維活性[11]，增加促紅細胞生成素(erythropoietin, EPO)、血細胞比容、血紅蛋白和網織紅細胞計數[12]，降低尿酸水平[13]，降低心肌酶，降低炎癥反應因子水平，增強細胞的抗氧化能力，改善血管內皮功能，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)系統等。恩格列凈能降低T2DM合并CHD患者主要心血管不良事件、因心血管原因死亡、全因死亡、因心力衰竭住院事件[14]。以上研究中，恩格列凈可能通過降低心臟后負荷、減輕心肌纖維化、改善心肌能量代謝等途徑改善心室重構，降低患者心血管不良事件。類比螺內酯可改善慢性心力衰竭患者IVS、LVEF、LVMI、左心室心肌質量(LV mass)、心臟指數(CI)、心排血量(CO)等[15]，SGLT2抑制劑可能通過抑制腎小管重吸收葡萄糖，利尿，抑制RAAS系統，進而改善心室重構。

雖然多種研究表明SGLT2抑制劑可改善心室重構，但也有臨床研究表明SGLT2抑制劑對左心室重構相關參數影響較小[16]。REFORM試驗結果顯示達格列凈對2型糖尿病合并心力衰竭患者LVESV、LVEDV、左心室質量指數(LVMI)及LVEF沒有明顯影響[17]。EMPA-HEART Cardiolink 6 示恩格列凈能減小LVMI>60 g/m2的糖尿病合并CHD患者LVMI，但對其LVESD、LVEDD及LVEF無明顯影響[18]。一項動物試驗表明，恩格列凈可使糖尿病小鼠左心房前后徑(LAD)、IVS、LVPW及舒張早期左心室充盈峰速率與心房收縮期左心室充盈峰速率比值(E/A值)降低，而對其LVEDD、LVESD、LVEF、短軸縮短率(FS)無明顯影響[19]。另一項動物試驗結果示，恩格列凈可改善糖尿病小鼠的左心室舒張末期直徑、LVEF、FS、切面面積變化的分數、E/A、LV mass、左心室心肌質量/體質量，但對其LVESD和收縮期室間隔厚度無明顯影響[20]。雖然本研究結果也能證明SGLT2抑制劑改善了心室重構，但其研究數據和本試驗數據有些偏差，需繼續做試驗來驗證其結果。關于SGLT2抑制劑對心室重構的影響方面的臨床研究尚少，還需做更多研究進一步證實。